葡萄膜炎合并全身结核病不当应用阿达木单抗治疗2例

孙露丹 朱婕 朱俊 虞晶 陈放

江苏省苏北人民医院眼科，扬州 225001

例1，患者，男，56岁，因咳嗽、发热10 d于2020年5月28日收入江苏省苏北人民医院呼吸科。患者诉3个月前在外院诊断双眼小柳-原田病，先后予以全身糖皮质激素、环孢素、阿达木单抗治疗，但仍反复发作。眼科会诊：最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)右眼0.3，左眼1.0，双眼角膜透明，KP(-)，房水闪辉(+)，玻璃体轻度混浊，右眼后极部视网膜水肿(图1A)，左眼后极部视网膜静脉稍迂曲扩张(图1B)。光相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)结果示双眼视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)层有高反射物质沉积，右眼黄斑区视网膜浆液性脱离(图1C，D)。荧光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)和吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)检查示双眼多灶性脉络膜炎，双眼视网膜血管炎(图1E，F)。入院后呼吸科检查：T细胞斑点检测(T cell spot test,T-SPOT)阳性；支气管镜活检结果示左主、左上下叶支气管结核(炎症浸润+肉芽增生型)，痰结核分枝杆菌DNA(+)。诊断：活动性肺结核，双眼结核相关葡萄膜炎。追问病史，患者首诊原田病使用糖皮质激素治疗前T-SPOT阳性，未处理。患者转传染病医院予以正规抗结核治疗，并停用糖皮质激素、环孢素、阿达木单抗。抗结核治疗后2周复查，双眼BCVA 1.0，右眼前房闪辉(-)，OCT提示右眼黄斑区浆液性视网膜脱离已复位(图1G)。患者经正规抗结核治疗后3个月复查，肺部活动性结核病灶稳定，双眼视力1.0，RPE层高反射物质较前减少；1年后停药，随访近1年未复发。

例1 患者眼部检查图像 A：右眼彩色眼底照示后极部视网膜轻度水肿 B：左眼彩色眼底照 C：右眼RPE层有高反射物质沉积，黄斑中心凹处浆液性视网膜脱离 D：左眼RPE层有高反射物质沉积 E、F：双眼FFA/ICGA提示多灶性脉络膜炎，视网膜血管炎(E：右眼；F：左眼) G：抗结核治疗后2周右眼黄斑区浆液性脱离已复位 H：抗结核治疗后3个月左眼RPE层高反射物较前减少 例2 患者眼部检查图像 A：初诊时左眼OCT未见异常反射 B：初诊时左眼视盘高荧光 C：双眼黄斑囊样水肿 D：双眼视网膜血管弥漫性荧光素渗漏，晚期黄斑囊样水肿 E：抗结核治疗后2周双眼神经上皮层水肿较前减少，黄斑水肿消失 F：抗结核治疗后2个月双眼血管荧光素渗漏较前减少

例2，患者，女，28岁，因双眼反复发红、视物模糊1个月于2021年3月16日就诊。患者1年前因左眼虹膜睫状体炎在江苏省苏北人民医院就诊，FFA提示左眼视盘高荧光，OCT未见明显异常(图2A，B)；血清HLA-B27阳性；骶髂关节CT示骶髂关节炎，风湿科诊断强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)，建议生物制剂治疗。治疗前常规筛查发现患者血清T-SPOT阳性,结核菌素皮肤试验(PPD试验)(++)，胸部CT检查未见明显异常。患者预防性抗结核治疗后2个月，风湿科予以阿达木单抗治疗，并停用抗结核药物，治疗后6个月，患者开始出现双眼反复发红、视物模糊，局部使用妥布霉素地塞米松滴眼液等治疗无好转。入院后眼部检查：双眼BCVA 0.5，尘样KP(+)，房水闪辉(++)，玻璃体轻度混浊，视盘轻度充血。OCT示双眼后极部视网膜增厚，黄斑囊样水肿(图2C)；FFA示双眼视网膜血管弥漫性荧光素渗漏，晚期黄斑囊样水肿，提示双眼视网膜血管炎(图2D)。再次检测患者血清T-SPOT阳性，胸部CT检查未见明显异常。诊断：双眼结核相关性葡萄膜炎。遂停用阿达木单抗，转传染病医院进行正规抗结核治疗，未联合使用糖皮质激素等免疫抑制剂治疗。2周后，患者双眼BCVA 1.0，玻璃体混浊明显好转，OCT提示双眼黄斑区神经上皮水肿明显好转(图2E)。3个月后，FFA检查示双眼视网膜血管炎明显好转(图2F)，OCT示双眼黄斑水肿消失。目前异烟肼、利福平二联抗结核维持治疗中，双眼葡萄膜炎未复发。

讨论：阿达木单抗是目前唯一经美国FDA批准用于非感染性葡萄膜炎的肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)抑制剂，随着TNF-α抑制剂在难治性葡萄膜炎治疗中的广泛应用，患者的生活质量和预后明显改善[1]。TNF-α在结核病感染的控制中发挥核心作用，因此TNF-α抑制剂激活结核感染的风险较高[2]，需格外关注TNF抑制剂应用过程中结核病的预防与管理问题[3-4]。2013年，《肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识》发布[5]，旨在指导临床医生在使用TNF拮抗剂过程中对患者进行结核病的筛查与管理。

研究表明，潜伏期结核感染患者使用TNF-α抑制剂治疗，其发生活动性结核的风险增加4倍[6]。对于潜伏期结核和陈旧性结核患者，相关专家共识建议，应在TNF-α拮抗剂治疗前给予预防性抗结核治疗；接受预防性抗结核治疗至少4周后，可开始使用TNF-α拮抗剂[5]。有关预防性抗结核治疗的药物选择以及疗程，目前各国尚无统一方案。我国不推荐单药预防性治疗，推荐采用连续联合治疗6个月。本研究中2例患者使用TNF-α抑制剂前均发现血清T-SPOT阳性，但未得到规范抗结核治疗，使用阿达木单抗后出现不良反应，例1患者甚至出现了活动性肺结核。例1患者初诊为小柳-原田病。初诊FFA提示双眼后极部视网膜多发针尖样高荧光点，晚期呈多湖状荧光积存，OCT提示双眼多发性神经上皮脱离及RPE层波浪样改变，基本符合小柳-原田病表现。但初诊医生忽视了患者初诊时T-SPOT阳性结果，未进行预防性抗结核治疗。经大剂量糖皮质激素冲击治疗后效果不佳，又联合使用环孢素和阿达木单抗治疗。患者2个月后出现了活动性肺结核表现，此时眼部检查提示为双眼多灶性脉络膜炎合并视网膜血管炎，我们考虑为结核相关葡萄膜炎，经单纯正规抗结核治疗后肺部和眼部病变均好转。虽然使用糖皮质激素和环孢素都可能导致结核加重或复燃，但如果在使用阿达木单抗前常规进行结核筛查，及时予以抗结核治疗，患者可能避免出现活动性肺结核等严重不良反应。例2患者初诊为AS合并前葡萄膜炎，阿达木单抗治疗前筛查发现患者为潜伏性结核感染，予以抗结核治疗后2个月停药，进行阿达木单抗治疗，治疗后6个月再次出现双眼反复发作的葡萄膜炎，眼部检查提示双眼视网膜血管炎合并黄斑水肿，这显然无法用AS合并葡萄膜炎解释。再次检查T-SPOT阳性，考虑为结核性全葡萄膜炎，经正规抗结核治疗后眼部病变好转。提示我们，使用阿达木单抗治疗葡萄膜炎的过程中应严格掌握阿达木单抗等生物制剂使用的适应证，并在治疗前进行规范筛查。

TNF-α抑制剂治疗启动后，活动性结核病可在任何时间发生。例1和例2患者分别在阿达木治疗后2个月、6个月后出现结核相关性葡萄膜炎。这也提醒我们，对于所有潜伏结核病或有结核病治疗史的患者，在开始TNF-α抑制剂治疗后均需密切随访。目前推荐在开始TNF-α抑制剂治疗的第3个月、6个月及随后的每6个月监测活动性结核病的症状和体征、胸部X线表现及T-SPOT,持续至停药后3个月。值得一提的是，在生物制剂治疗中结核感染被激活，发生感染的部位以肺外结核为主[7]。本研究2例患者经停用阿达木单抗并及时启动正规抗结核治疗后，也获得了较好的预后。因此，在使用阿达木单抗治疗的人群中如果发现用原发疾病不能解释的葡萄膜炎反复发作时，要及时监测患者结核相关指标，警惕其与结核的相关性，早期发现并及时治疗以避免对患者视功能造成严重损害。