稳定期慢性阻塞性肺疾病患者DOSE指数与呼出气一氧化氮相关性分析

谭亚芬 梅牧 董素素 王天立

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的特征是持续进展的气流受限，具体体现在呼吸道结构异常和呼吸道症状（咳嗽、咳痰、呼吸困难），上述改变往往是感染或有害气体颗粒导致的气道慢性炎症[1]。呼出气一氧化氮（FeNO）是反映气道炎症的指标，主要用于支气管哮喘的病情评估，但近年来研究发现部分存在嗜酸性粒细胞炎症的COPD 患者FeNO 水平亦可升高[2]。DOSE 指数是COPD 多维评分系统，具有简单、易执行等优点，被我国专家推荐用于COPD 患者病情及预后评估[3]。本研究通过计算稳定期COPD 患者DOSE 指数值，并在相关因素分析中引入FeNO 等炎性指标，探讨DOSE 指数及FeNO 在COPD 患者病情及预后评估中的潜在价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象选取2018年1月～2019年12月我院收治的稳定期COPD 患者136 例作为研究对象，根据FeNO 值分为FeNO 正常组（FeNO＜25ppb）76例和FeNO 增高组（FeNO ≥25ppb）60 例，诊断符合我国《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版）》标准[4]。排除标准：根据《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2017年更新版）》[5]处于COPD 急性加重期的患者、合并其他变态反应性疾病（哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、过敏性鼻炎、荨麻疹等）、急性感染、肿瘤、近期使用糖皮质激素等影响FeNO 水平的药物。

1.2 研究方法

1.2.1 临床及生化指标采集 记录患者年龄、性别、吸烟指数（吸烟指数=每天吸烟支数×吸烟年数）、体重指数（BMI=体重/身高2）。采集空腹静脉血，采用免疫比浊法测定血清C 反应蛋白（CRP）值、外固血嗜酸性粒细胞百分比（EOS%）。

1.2.2 肺功能指标 肺功能检测使用耶格Master Screen Diffusion 肺功能仪，收集指标包括第一秒用力呼气量（FEV1）及其占预计值百分比（FEV1%）、FEV1 占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）。

1.2.3 FeNO 测定 采用尚沃公司纳库仑一氧化氮分析仪检测患者FeNO 值，由同一熟练技师在同一天严格按照操作说明完成。

1.2.4 DOSE 指数 DOSE 指数由呼吸困难程度（mMRC表评估，0～1 级 为0 分、2 级 为1 分、3 级 为2 分、4级为3 分）、气流受限程度（FEV1%＞50%为0 分、30%～49%为1 分、＜30%为2 分）、吸烟状况（不吸烟计0 分、吸烟计1 分）及前1年急性加重次数（0～1 次为0 分、2～3 次为1 分、＞3 次为2 分）组成，其可以评估COPD 严重程度，是一种简便的多参数评分系统[6]。

1.2.5 统计学方法 采用SPSS 26.0 软件及minitab17 软件对所得数据进行分析，其中计量资料呈正态分布时以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；呈非正态分布时以中位数及四分位数间距表示，组间比较采用非参数检验；计数资料采用χ2检验，相关性分析采用Pearson 相关（数据呈正态分布）或Spearman 相关（数据呈非正态分布）分析，并采用多元线性回归分析（非正态分布数据经Box-Cox 转换为正态分布数据后纳入分析）。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组数据比较两组吸烟指数、DOSE 指数、EOS%、CRP 比较差异有统计学意义（P＜0.05），而年龄、性别、BMI、FEV1%比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组临床及实验室数据比较

2.2 DOSE 指数与其他指标的相关性分析相关性分析显示，DOSE 指数与CRP、FeNO 呈正相关（r=0.23、0.38，P=0.009、0.000）；DOSE 指数与年龄、BMI、EOS%无相关性（r=0.15、0.28、0.026，P＞0.05）。

2.3 DOSE 指数影响因素的多元线性回归分析以DOSE 指数为因变量，其他指标为自变量，多元线性回归分析显示吸烟指数、FEV1%、FeNO 是DOSE指数的影响因素，由于吸烟指数、FEV1%是DOSE指数的组成指标，其必然存在相关性，所以COPD患者的DOSE 指数受FeNO 水平的影响，见表2。

表2 DOSE 指数的多因素回归分析

3 讨论

COPD 是慢性呼吸道疾病，其具有病程长、发作反复且需要长期治疗的特点，是一种全身慢性炎症反应性疾患，不仅对肺功能产生不可逆的影响，还会影响到其他器官，引发多种并发症，对患者身心健康造成严重影响[7，8]。研究发现，对于COPD 的诊治，如果能做到早诊断、早干预、早发现高危患者，可以从根源上减轻患者痛苦，延缓疾病进展，从真正意义上提高患者生活质量。在COPD 诊断中，肺功能是传统的、客观的评价气流受限程度并且分级的重要指标，但是对于COPD 患者生活质量的评估，FEV1%pre 是有缺陷的。有学者发现，对COPD患者综合生活质量的评估不仅有气流受限程度，还有呼吸困难的程度、住院次数、情感心境障碍等，Jones 等[6]设计的DOSE 指数，可以客观评价患者肺功能、症状、预后以及急性加重的程度，其指数越高，表示疾病越严重。在临床工作中，推广及运用DOSE 指数，可以综合评估和预测患者病情的综合状况，指导患者生活质量的提升，其简便易行，很适合工作繁忙的临床医生使用，限制性少，且易于操作[9，10]。

从病理生理角度来讲，L-精氨酸和氧气在一氧化氮合酶（NOS）的催化作用下产生内源性NO，主要分布在气道及肺泡中。有多项研究表明，NO作为生态信号因子，与气道慢性炎症反应密切相关[11]。特别是在评估哮喘患者病情、药物运用指导及预后方面，FeNO 占有重要地位[12]。但FeNO 在COPD 疾病发生、发展、治疗及预后各方面的作用，国内外研究暂无法达成一致。本研究将COPD 患者分为FeNO 正常组及FeNO 增高组，对其一系列临床指标进行分析，显示两组吸烟指数、DOSE 指数、EOS%、CRP 差异有统计学意义（P＜0.05），而年龄、性别、BMI、FEV1%差异无统计学意义（P＞0.05）。FeNO 值越高，患者系统性炎症反应越强，气道反应性越高，导致患者活动耐量、生活质量下降。本研究两组患者CRP 及DOSE 指数之间存在差异（P＜0.05），验证上述观点。FeNO 与EOS%主导的气道慢性炎症有关，是反映气道炎症反应程度的新型指标，且FeNO 与EOS%已被证实能够有效反映气道嗜酸性粒细胞的炎症程度[13，14]。本研究中两组EOS%存在差异，进一步印证了上述观点。有国外学者研究提示肺功能并不能全面评估COPD 患者生活质量（如爬楼、快走、日常活动及娱乐活动等），其只能对肺部进行评价，不能体现COPD 急性加重的诱发因素、危险程度等[15]，而DOSE 指数包括了呼吸困难程度、气流受限程度、吸烟指数及前1年急性加重次数，能从多种因素角度，全面客观地评估患者生活质量、肺功能状态及疾病严重程度，本研究中DOSE 指数与年龄、BMI、EOS%无相关性，与CRP、FeNO 呈正相关，更全面地判断了COPD 患者病情的综合状态，亦可用于预测患者日常生活状态，预防因急性加重而住院治疗的情况。

COPD 患者急性加重时，生活质量受到极大影响，机体内氧化应激反应强烈，导致气道及肺泡可产生大量NO，这时测得FeNO 升高明显[16，17]。本研究回归分析中吸烟指数、FEV1%及FeNO 是DOSE 指数的影响因素，其中吸烟指数及FEV1%是DOSE指数的评价项目，所以DOSE 指数与FeNO 存在相关性。

我们在临床工作中将DOSE 指数与FeNO 结合起来，能更好地监测COPD 患者的健康状况、生活质量及疾病恶化风险，为患者制定个体化的治疗方案，使其生活质量得到进一步提高。本研究不足之处即样本量小，在今后临床工作中，需更大样本量来验证DOSE 指数的有效性，对患者长期随访，更准确地分析DOSE 指数与FeNO 的相关性。