右侧股内侧红斑伴发热1年余

郭静，党宁宁，孙志坚

山东第一医科大学附属省立医院皮肤科，山东济南 250001

1 病历简介

1.1 一般情况 患者女，48 岁，因“右侧大腿内侧红肿热痛1年，加重2个月”收入住院。现病史：患者12 个月前无明显诱因出现低热，体温波动于37.4 ℃，自行口服“阿莫西林”“头孢呋辛钠”，未见明显疗效，随后右侧股内侧出现红斑，质硬，伴触痛。遂静滴“抗生素”“地塞米松”，皮损逐渐减轻。11 个月前右侧股内侧无明显诱因出现瘀斑，疼痛明显，再次以“阿莫西林”“青霉素”治疗半月余，疗效差，体温高达38.5 ℃。随后住院治疗并进行血液高通量测序（NGS）检查，结果阴性，以“哌拉西林”“维生素B6”“莫西沙星”“泼尼松”等对症支结治疗，疼痛好转但红斑未退。7 个月前出现颈部多发淋巴结肿大，以“淋巴结肿大原因待查”行活检检查并进行NGS 检测，结果显示反应性增生，淋巴结NGS 提示EBV 病毒感染。4 个月前出现腹泻、高热39.4 ℃再次住院，接受“哌拉西林”“艾普拉唑”治疗后腹泻好转但红斑未退。3 个月前全身荨麻疹、淋巴结肿大伴高热38.6 ℃再次接受“甲泼尼龙”治疗但无显著好转。2个月前大腿皮疹再次加重来诊，特入我科，门诊以“皮肤软组织感染”收入院。既往史：4年前曾行子宫肌瘤卵巢囊肿手术，否认其他病史及家族史，自诉4年前曾低热后出现右侧股部红肿，使用地塞米松治疗后痊愈。入院查体：体温38.9℃，心率110 次/分，呼吸频率21 次/分，血压129/76 mmHg，双侧腹股沟可扪及数个鸽卵大淋巴结。皮肤科查体见右侧股内侧一15 cm×15 cm 类方形水肿性红斑，有浸润感，边界清，质地较韧，皮温显著升高，触痛明显（图1）。

图1 患者右侧股内侧水肿性红斑

1.2 辅助检查 MR：右侧股部下段软组织肌间隙水肿信号（图2）。局部彩超：右大腿远段肌间隙炎症超声图像；右大腿远段局部脂膜炎样改变（图3）；右腹股沟区淋巴结肿大。胸部CT：右肺上叶炎性渗出及左侧下肺结节（图4）。实验室检查：CRP 20.83 mg/mL；SAA 109.66 mg/mL；ESR 21mm/h；铁蛋白953.10 ng/mL；降钙素原0.17 ng/mL；白细胞计数百分比正常，淋巴细胞百分比降低11.9%，中性粒细胞百分比81.2%；肺炎支原体抗体IgG>30 000 AU/mL（阳性），肺炎支原体抗体IgM 0.01 CO（I阴性），肺炎衣原体抗体IgG 16 200 AU/mL（阳性），肺炎衣原体抗体IgM 0.02 COI（阴性）；免疫球蛋白：IgE 1 720.00 pg/mL；12项细胞因子：IL-2 998 pg/mL，IL-6 76.13 pg/mL，γ-干扰素82 pg/mL，IL-5 26.96 pg/mL；免疫指标：T 辅助细胞绝对数414.51/μL（降低），总B细胞百分数4.15%（降低），总B 细胞绝对数34.21/μL（降低）；NK 细胞绝对数35.55/μL（降低）；血 生 化（2022-02-22）：AST 47 U/L，乳酸 脱 氢酶460.40 U/L，白蛋白38.4 g；真菌抗原抗体检测（2022-02-23）：G 实验与GM 实验阴性，曲霉菌IgG 抗体定量309.09 AU/mL，念珠菌甘露聚糖定量<25.00 pg/mL，念珠菌 IgG 抗体定量<31.25 AU/mL；细菌真菌痰培养：烟曲霉+；血培养阴性；大便常规+沉渣+潜血大便潜血弱阳性；尿常规+沉渣、EB 病毒DNA 检测+CMV-DNA、ANCA 抗体谱、抗核抗体谱定量、血管炎抗体系列阴性。WT-1基因结果阴性，疟原虫阴性，皮肤病理及免疫荧光（右下肢）淋巴细胞浸润。DIF显示表皮细胞间及基底膜带IgG/IgA/IgM/C3阴性（图5、6）。骨髓穿刺：炎性骨髓相，增生性贫血，未见寄生虫、真菌感染、肉芽肿及转移瘤（图7）。

图2 右侧大腿软组织MR

图3 右大腿远段肌间隙超声图像

图4 胸部CT

图5 右下肢皮肤病理（HE，200×）

图6 右下肢皮肤免疫荧光（IgG/IgA/IgM/C3，200×）

图7 骨髓涂片（400×）

1.3 入院诊断及治疗经过 入院诊断为皮肤软组织感染，发热原因待查，淋巴瘤待排。入院后先后给予复方磺胺甲恶唑、米诺环素胶囊、伊曲康唑胶囊、地塞米松治疗，未见明显改善，给予伏立康唑注射剂、莫西沙星治疗，患者出现一过性黄视，全身红斑伴高热（体温39.4 ℃）后停用。仅维持给予复方磺胺甲恶唑及间歇静注丙种球蛋白治疗。入院后第7天右腿股内侧红斑消退，疼痛基本消退，仍有反复发热，体温在38.0~39.8 ℃波动。患者目前诊断不明，为明确诊断，制定进一步诊疗计划，随即进行全院多学科综合会诊。

2 多学科讨论

王欣主任医师（血液科）：患者皮肤红斑，红肿热痛，伴有脾大的症状，骨髓检查大致正常，仅表现感染相，淋巴活检没有阳性指标，无证据说明患者存在血液疾病，应后期进行IGH 重排和TCR 受体检测以排除T 细胞淋巴瘤、B 细胞淋巴瘤、再生障碍性贫血、白血病、骨髓增生异常、淋巴瘤等疾病。目前表现可以排除免疫病，但是感染性疾病不可排除，需进一步筛查。建议加做PET-CT明确诊断。

万云焱副主任医师（呼吸与危重症科）：检查结果不支持非感染性疾病的诊断，从胸部CT右肺上叶炎性渗出表现来说考虑为感染性疾病，但是此病变范围不足以引起高热以及长期的全身发热。痰中查出烟曲霉，烟曲霉引起的肺部感染较轻，但对气管、支气管有致病性。由于应用伏立康唑1天后出现体温下降、皮疹减轻，考虑真菌感染。建议复查血NGS，反复痰培养查烟曲霉以及做支气管镜检查。

曹金副主任医师（风湿免疫科）：患者是一位中年女性，表现为皮肤红斑、发热、淋巴结肿大，结缔组织病多考虑血管炎、脂膜炎。其中结节性非化脓性脂膜炎多表现为反复发作皮下结节，结节一般不大，多伴红肿、压痛，以躯干和四肢（尤其是下肢）多见。同时脂膜炎可见大量的皮下结节以及双下肢和臀部红斑，多有发作—消退—发作的特征。此病例应考虑激素是否有效以及激素的用量问题。其他的红斑狼疮、结节病可有局部脂膜炎，但是抗核抗体、AN⁃CA抗体阴性，因此不考虑继发性自免性脂膜炎。嗜中性皮肤病多有发热和皮疹，但此病例皮疹表现与之不符。综合考虑此病为感染性疾病。

王锡明主任医师（医学影像科）：此病例肺部表现为小片状毛玻璃样影，不符合典型真菌感染的表现。同时由于真菌感染不会引起高热，因此排除真菌性感染。由于患者淋巴结肿大，建议行全身PETCT检查。

李菲菲副主任医师（传染科）：患者发热大于3周，系统检查未查出病因的，可列为发热原因待查。由于此病例病程长达1 年，因此考虑是由致病率较低的病原体引起。链球菌以及金黄色葡萄球菌这些病原体短期内就可引起脓肿。患者连续5次诊疗有使用β-内酰胺类青霉素、阿莫西林等药物，大部分的球菌对这些抗菌药物敏感，因此不考虑常见的球菌感染，多考虑为一个少见的致病性低的病原体感染所致。只有在血行播散的情况下血NGS 可查出病原体，建议取肌肉及淋巴结做NGS 检测以及组织培养。

马焕芝副主任医师（骨关节肿瘤外科）：骨肿瘤疾病、脂膜炎、结节性筋膜炎多不伴发热，因此与此病例无关。考虑尝试局部注射甲强龙以及局部放疗，患者疼痛水肿可在治疗后消退减轻。

程显魁主治医师（病理科）：病理学检测提示右下肢淋巴细胞浸润。淋巴细胞多浸润血管、皮肤附件、神经，与疼痛有关。淋巴细胞的异型性不明显，因此不考虑淋巴瘤以及皮肤淋巴瘤表现。病史较长，考虑感染性疾病。建议再次深部组织取样。

金炎主任技师（临床微生物科）：由于患者病程比较长，所以考虑毒性较低、繁殖较慢的特殊病原体感染。建议通过真菌荧光染色、肺泡灌洗试验找出菌丝，确定或排除烟曲霉感染。建议再次深部组织穿刺取样。患者复方新诺明治疗有效，考虑特殊病原体感染。

贾颐舫主任医师（产前诊断中心优生遗传室）：根据患者反复发热、NK 及T 细胞计数下降，不排除患者有免疫缺陷，建议患者外周血样本应该选在应用抗菌药物前以及发热时抽取送检，同时应注意：涉及组织的外送检测，要考虑样本的质量。

邹东娜副主任药师（药学部）：根据多次用药及临床表现，阿奇霉素疗效不明显，排除衣原体、支原体感染，患者自入院以来一直口服复方磺胺甲恶唑，考虑是该药以及莫西沙星发挥疗效。效果欠佳考虑剂量与疗程不足。可根据药物敏感性有针对的行可疑微生物筛查。

党宁宁主任医师（皮肤科）：根据上述专家的点评讨论，目前主要考虑特殊感染，建议进一步完善患者皮损处及肿大淋巴结部位的NGS、真菌培养、细菌培养，并完善PET-CT、肌炎抗体谱等相关检查。患者NK细胞及B细胞下降，不排除自身免疫缺陷性疾病，进一步完善患者外周血全外显子检查。

3 多学科讨论后处理

根据各专家的指导性意见，对患者进行了相关的补充性检查，检查期间，患者仍持续使用复方磺胺甲恶唑及丙种球蛋白治疗。治疗期间，患者体温呈逐渐下降趋势，在住院后第9天，患者体温降至正常且无再次发热，右股内侧红斑较前减小，疼痛减轻。PET-CT显示：头、颈、腹部淋巴结、脾脏FDG高代谢，脊柱、骨盆弥漫性FDG 高代谢，骨髓增生活跃。淋巴结组织活检：淋巴组织增生性病变，考虑为反应性（图8）。淋巴结免疫组化：CD3+，CD5+，CD20-au⁃to+，BCL2-（滤泡中心），BCL6+，CD10-，CD21+（FDC），CD30+（个别），Ki-67+（滤泡中心，80%），CD38+（图9）。特殊染色：AFB-（图10）。肌炎抗体谱：阴性。免疫固定电泳：阴性。血液、痰液、肌肉组织、淋巴结组织真菌、细菌培养：阴性。淋巴结NGS：星型诺卡菌（图11）。外周血全外显子测序：患者脂多糖反应性米色样锚蛋白（LRBA）基因c.2855C>T、c.2855C>T/WT突变。

图8 淋巴结病理（HE，200×）

图9 淋巴结免疫组化（100×）

图10 淋巴结特殊染色（AFB，200×）

图11 淋巴结NGS

经过上述补充性检查及多种排他性检查，患者被诊断为播散性星型诺卡菌感染。明确诊断后，继续给予复方磺胺甲恶唑口服抗感染治疗。患者在院治疗31天后出院，出院前体温平稳，红斑疼痛减轻，仅在活动时加重。出院2 个月后进行随访，患者各项指标稳定，但NK 细胞及B 细胞仍呈持续降低状态，这可能与CVID 免疫缺陷背景有关，对于有免疫缺陷背景的患者，抗星型诺卡菌感染的疗程需延长至12 个月以上，进一步评估患者各项指标后，再决定是否停药。目前患者仍在随访中。

4 总结

诺卡菌是一种少见的革兰阳性需氧放线菌，其广泛存在于世界各地的土壤、腐烂蔬菜和水生环境中，可通过空气播散，尤其是通过尘埃颗粒播散。诺卡菌最常见的进入机体内的方式是被吸入，也可通过皮肤和口腔感染皮肤组织和胃肠道。在美国，星形诺卡菌感染率最高［1］。诺卡菌是一种机会性致病菌，免疫缺陷患者与免疫抑制药物的使用是导致机会性感染的重要原因。本例患者全外显子结果提示LRBA 基因存在nonsynonymous 突变，不排除存在LRBA 基因突变导致的常见变异型免疫缺陷（CV⁃ID）。并且患者NK 细胞B细胞始终较低，这与CVID的表征相符，但需进一步进行基因和蛋白功能试验确证，患者未接受该项验证。

诺卡菌感染表征不典型。本例患者自发热以来曾多次进行血液、淋巴结的真菌、细菌培养，1 次血液NGS 检测，2 次淋巴结NGS 检测后才得以确诊为星型诺卡菌感染。文献［3-5］报道，诺卡菌感染从出现症状到做出诊断所需的时间从3天到30天不等。但确诊之前患者往往接受过多种抗菌药物抗感染治疗，病情被掩盖而导致无法确诊［6］。

诺卡菌感染一旦确诊，由于有复发的风险，通常需要延长治疗时间［7-8］。建议对免疫功能正常的患者进行6~12个月的抗菌治疗，而对免疫功能低下或存在播散性感染的患者进行至少12 个月的治疗［9］。尽管诺卡菌属物种之间存在不同的敏感性模式，但所有13 种模式的诺卡菌都显示出对复方药物甲氧苄啶—磺胺甲恶唑（TMP-SMX）和更昂贵的利奈唑胺的敏感性［2］。因此，TMP-SMX 是诺卡菌感染的首选治疗药物［2，10-11］。也可使用亚胺培南、阿米卡星、第三代头孢菌素，联合用药效果更佳［4，9］。患者行复方磺胺甲恶唑治疗时的体温及皮疹变化，佐证了患者对该药物治疗敏感。

从本例患者的病史、病程来看，患者感染症状不典型，且在第一时间未能对免疫细胞与免疫球蛋白进行检测，忽略了患者可能存在免疫缺陷的问题，而多种抗菌药物及激素治疗导致组织培养、NGS 的诊断困难，确诊延迟。当临床中遇到反复发热，常规抗菌治疗无效的患者，应考虑特殊微生物——诺卡菌感染的可能，必要时应对免疫功能进行筛查，并对多组织进行多次培养和NGS 筛查。建立特殊感染的诊疗思维，以减少特殊感染在临床中的误诊、漏诊率。