血清Lp-PLA2、H-FABP水平与急性心肌梗死后心肌纤维化的相关性

刘 琼，唐湘宇

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)病人普遍存在一定程度的心肌纤维化(myocardial fibrosis，MF)，AMI后病人梗死部位大量心肌细胞缺血性坏死，局部出现纤维组织增生，可能导致血清纤维化指标水平异常升高[1]。MF不仅增加心律失常、心力衰竭等发生风险，同时损害病人心功能，影响心脏疾病的进展及结局[2]。因此，及早发现并评估MF的发生十分必要。心内膜心肌活检组织病理学分析是目前评估MF的“金标准”，虽然准确率高，但有一定创伤，病人接纳度不高，应用受限[3]。近年来，有研究提出多种非侵入性循环生物标志物评估MF。心型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid binding protein，H-FABP)是一种脂肪酸结合蛋白，存在于心肌细胞或心肌组织中，心肌细胞损伤时，H-FABP可快速释放入血，在AMI发生及发展中发挥着重要的作用[4]。脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是一种新型的炎症标志物，具有较强的血管炎症特异性，可反映动脉粥样硬化斑块情况，是心血管疾病发生及发展的危险因素[5]。MF是由冠状动脉粥样硬化性狭窄引起的心肌纤维持续或反复加重的心肌缺血及缺氧产生的结果，进而推测血清Lp-PLA2、H-FABP可能与AMI后MF有关，目前关于此类研究较少。本研究观察血清Lp-PLA2、H-FABP在AMI病人中的表达，并分析二者与AMI后MF的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年1月—2019年12月我院收治的213例AMI病人作为观察组，另选取同期我院接受经冠状动脉造影检查阴性病人200例作为对照组。所有病人或家属对本研究知情，并签署研究知情同意书。观察组病人纳入标准：AMI符合《中国心血管疾病预防指南》[6]中诊断标准，经心电图、冠状动脉造影等检查确诊；为首次发病。对照组病人纳入标准：经冠状动脉造影检查显示为阴性；病人依从性好，可配合完成研究；病人精神正常。排除标准：既往行冠状动脉内支架置入术病人；合并先天性心脏病、心肌病等其他心脏疾病；合并肝衰竭、肾衰竭等重要脏器疾病病人；合并肺癌、胃癌等恶性肿瘤病人；伴类风湿性关节炎、急性脑梗死等影响血清Lp-PLA2、H-FABP水平的疾病。

1.2 临床资料 记录并比较两组性别、年龄、合并基础疾病(高血压、高血糖、血脂异常等)、美国纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)[7]心功能分级、吸烟史等。

1.3 实验室指标 入院时抽取病人清晨空腹外周静脉血8 mL，室温下静置60 min，以3 000 r/min离心10～15 min(离心机型号：TG16-WS型离心机，江苏华大离心机制造有限公司生产)，取上清液，于-80 ℃环境下保存待检；采用酶联免疫吸附法检测病人血清Ⅲ型前胶原氨基端肽(precollagen Ⅲ N-terminal peptide，PⅢNP)、Lp-PLA2、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平，试剂盒均由美国R&D公司提供；采用放射免疫法检测血清Ⅲ型前胶原(procollagen type Ⅲ，PCⅢ)、透明质酸(haluronic acid，HA)水平，试剂盒均由拜耳公司提供；采用免疫比浊法检测血清H-FABP水平，试剂盒由北京九强生物技术股份有限公司提供；所有操作均严格按照试剂盒说明书进行；采用荧光免疫法检测血清N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平，由美国BIOSITE公司的Triage R分析仪检验。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 两组性别、年龄、合并高血压、糖尿病、血脂异常、NYHA心功能分级、吸烟史及血清hs-CRP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组血清NT-proBNP水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 两组MF血清标志物水平比较 观察组血清PⅢNP、PCⅢ、HA水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。详见表2。

表2 两组MF血清标志物水平比较[M(P25，P75)]

2.3 两组血清Lp-PLA2、H-FABP水平比较 观察组血清Lp-PLA2、H-FABP水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。详见表3。

表3 两组血清Lp-PLA2、H-FABP水平比较[M(P25，P75)] 单位：ng/mL

2.4 血清Lp-PLA2、H-FABP水平与AMI后MF指标的相关性 相关性分析结果显示，血清Lp-PLA2、H-FABP水平与AMI后MF血清指标(PⅢNP、PCⅢ、HA)均呈正相关(P<0.05)。详见表4。血清Lp-PLA2、H-FABP水平与AMI后MF血清指标相关性的散点图见图1～图6。

表4 血清Lp-PLA2、H-FABP水平与AMI后MF指标的相关性分析(r值)

图1 血清Lp-PLA2与PⅢNP相关性分析的散点图

图2 血清Lp-PLA2与PCⅢ相关性分析的散点图

图3 血清Lp-PLA2与HA相关性分析的散点图

图4 血清H-FABP与PⅢNP相关性分析的散点图

图5 血清H-FABP与PCⅢ相关性分析的散点图

图6 血清H-FABP与HA相关性分析的散点图

2.5 血清Lp-PLA2与H-FABP的相关性分析 相关性分析结果显示，血清Lp-PLA2与H-FABP呈正相关(r=0.721，P=0.040)。详见图7。

图7 血清Lp-PLA2与H-FABP相关性分析的散点图

3 讨 论

NT-proBNP是心肌缺血的重要标志物，可准确反映体内脑钠肽(BNP)信号通路生物学活性，随着AMI病人心室容积扩张及压力超负荷，血清NT-proBNP水平升高，以往通过检测NT-proBNP评估AMI病人病情及预后[8-9]。本研究结果显示，观察组血清NT-proBNP水平高于对照组，说明NT-proBNP可能参与AMI的发生及发展。因NT-proBNP易受多种因素影响，如合并哮喘、慢性阻塞性肺疾病等，指标稳定性欠佳，本研究未将其作为主要分析指标。MF参与心脏疾病病理生理过程，心肌梗死是导致MF发生的常见原因之一，有研究显示，MF程度可作为评估心血管疾病病情及预后的重要指标[10]。

MF发病机制尚未明确，目前多数认为是炎症反应、心肌对压力超负荷、冠状动脉粥样硬化引起的心肌缺血或缺氧等共同参与导致的结果[11]。PⅢNP是Ⅲ型胶原合成过程中生成物，有研究证实，PⅢNP是反映MF的重要血清学指标，PⅢNP水平异常升高提示病人MF发生风险高，不利于疾病预后[12]。PCⅢ、HA是评估MF的重要指标，其中PCⅢ是Ⅲ型胶原前体，血清PCⅢ水平与组织纤维化程度呈正相关，血清水平越高提示病人MF程度越重[13]。HA主要作为结缔组织基质发生作用，是反映组织活动性纤维化的重要标志物之一，临床通过检测病人血清HA水平，可评估MF程度，判断疾病预后[14]。本研究结果显示，观察组血清PCⅢ、HA、PⅢNP水平均高于对照组，提示AMI病人常伴有不同程度MF。尽管血清PCⅢ、HA、PⅢNP等指标是评估MF的重要标志物，但各指标影响因素较多，如PⅢNP易受慢性乙型肝炎、肝衰竭等疾病影响，指标稳定性欠佳，临床仍需寻找其他评估MF的血清标志物。

H-FABP是存在于心肌细胞中的脂肪酸结合蛋白，心肌细胞受损时，H-FABP在较短时间内迅速释放入血，6 h内达到峰值，是早期诊断AMI的重要指标[15-16]。H-FABP作为新型的血清标志物，血清浓度可反映AMI病人病情严重程度，参与心肌细胞脂肪酸代谢，心肌细胞缺血缺氧发生不可逆损害时，细胞膜破裂，胞浆中H-FABP进入细胞间质，从心肌细胞中释放入血[17]。由于心肌缺血缺氧参与MF的发生及发展，进而推测血清H-FABP可能与AMI后MF有关。Lp-PLA2是一种炎性通路的磷脂酶，由单核细胞、巨噬细胞等炎性细胞分泌，参与动脉粥样硬化形成及发展[18]。Lp-PLA2可促进巨噬细胞分泌细胞因子，氧化自由脂肪酸，形成活性较强的炎性因子溶血卵磷脂，进而诱导一系列炎性因子释放，参与粥样斑块形成及发展[19]。由于炎症在MF发展中发挥着重要作用，进而推测血清Lp-PLA2可能与AMI后MF有关。

本研究结果显示，观察组血清H-FABP、Lp-PLA2水平高于对照组，提示血清H-FABP、Lp-PLA2在AMI病人中呈异常表达，进一步相关性分析结果显示，血清Lp-PLA2、H-FABP水平与AMI后MF血清指标呈正相关，可见血清Lp-PLA2、H-FABP与AMI后MF有关，随着血清Lp-PLA2、H-FABP表达升高，AMI后MF加重。分析原因可能为：炎症反应导致内源性心脏分泌系统调控紊乱，旁分泌及自分泌系统紊乱后不仅增加心肌损伤，同时促进MF发生，血清Lp-PLA2是一种炎性通路磷脂酶，分泌炎性因子，参与炎症反应[20]，进而出现血清Lp-PLA2过表达与MF有关的结果。H-FABP在心肌细胞缺血缺氧中发挥着重要的作用，其高表达提示病人心肌缺血缺氧加重，而心肌缺血或缺氧导致MF发生[21]，进而出现H-FABP高表达与AMI后MF有关的结果。本研究结果显示，血清Lp-PLA2与H-FABP呈正相关，提示Lp-PLA2、H-FABP可能相互作用共同参与MF的发生及发展，但二者在AMI病人MF中相互的作用机制尚未明确，具体结论仍待证实。

综上所述，AMI病人常伴不同程度MF，血清H-FABP、Lp-PLA2高表达与AMI后MF有关，随着血清H-FABP、Lp-PLA2水平升高，MF不断加重。