补阳还五汤治疗急性脑梗死气虚血瘀证疗效及安全性的Meta分析

任润雪，范文涛

急性脑梗死是由于多种原因引起脑组织供血异常，脑血管中缺乏足够的血流和氧气，继而导致动脉粥样硬化形成，血栓堵塞脑血管。脑梗死分为超急性期、急性期、恢复期和后遗症期。急性期脑梗死起病快，致残率、死亡率均较高。急性脑梗死多采用静脉溶栓、动脉溶栓、机械取栓(支架取栓和抽吸取栓)、血管成形术、桥接治疗等联合治疗[1]。中医学将脑梗死归属于“中风”的范围，认为病人气血不足无力推动血行或劳倦内伤，引动风阳或因痰浊之邪内生，使脾胃运化功能失司、五志所伤，七情过极导致血瘀停滞局部而发病。中风发病与风、火、痰、瘀、虚等因素有关。急性脑梗死发病阶段，气虚血瘀为常见的中医证候类型，气虚血瘀证选方常选择清代医家王清任《医林改错》中补阳还五汤。王清任认为：“人体阳气有十成，左右各五成。凡一侧偏废，则已丧失五成之阳。本方意在补还五成之阳，故取名补阳还五汤”。目前临床治疗恢复期脑梗死或后遗症期脑梗死气虚血瘀证多采用补阳还五汤，本研究系统评价补阳还五汤治疗急性脑梗死气虚血瘀证的临床疗效和安全性，以期为临床应用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 补阳还五汤治疗急性脑梗死气虚血瘀证的随机对照试验。

1.1.2 研究对象 急性脑梗死气虚血瘀证病人，符合相关诊断标准；中医诊断符合中风，证型符合气虚血瘀证；病人年龄和性别不限。

1.1.3 干预措施 试验组采用补阳还五汤或补阳还五汤加减、补阳还五汤联合常规西药治疗、补阳还五汤和常规西药及其他药物联合治疗；对照组采用常规西药治疗、常规西药联合其他药物治疗。

1.1.4 结局指标 临床总有效率、神经功能缺损评分、日常生活活动能力、中医证候疗效、肢体运动功能评分；血液流变学指标(包括全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、纤维蛋白原)、不良反应。

1.2 排除标准 重复发表的文章；中医诊断未说明气虚血瘀证；试验组未采用补阳还五汤；西医诊断非急性脑梗死；纳入的结局指标非结局指标；疗效评价标准不规范。

1.3 文献检索 分别以“中风、缺血性中风、脑梗、脑梗死、气虚血瘀证、补阳还五汤、补阳还五”等关键词检索。中文数据库包括中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库(VIP)、读秀；外文数据库包括PubMed、EMbase、the Cochrane Library，检索词为“Buyang Huanwu Decoction”“brain infarction”“cerebral infarction”。检索时限为各数据库建库至2020年12月。

1.4 文献筛选与提取 使用Note Express筛选检索后的文献，选择合适的文献数据，进行数据提取，提取信息包括：题目、姓名、发表的期刊、年份、干预和对照措施、样本量、年龄、性别、诊断标准、纳入标准、排除标准、偏倚评估和结局指标。筛选符合标准的随机对照试验。

1.5 文献质量评价 纳入文献的质量评价采用Cochrane进行评估，内容包括：是否包含随机序列；是否进行分配隐藏；研究人员和研究对象是否采用盲法；研究结果是否采用盲法评价；结局数据是否完善；是否存在报告偏倚；能否评估其他的偏倚来源。质量评价等级包括高偏倚、低偏倚、不清楚3个等级。

1.6 数据分析 采用RevMan 5.4软件分析纳入文献的数据。定性资料以相对危险度(risk ratio，RR)表示；连续变量资料以均方差(mean difference，MD)或标准化均方差(standard mean difference，SMD)，效应大小以95%置信区间(CI)表示。异质性检验，若I2>50%且P≤0.1，表明各研究间异质性明显，采用随机效应模型进行Meta分析；若I2≤50%且P>0.1，表明各研究间异质性不明显，采用固定效应模型进行Meta分析。结局指标纳入文献≥10篇，采用漏斗图判断是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索流程及结果 共检索到相关文献1 676篇，其中筛除336篇重复文献，余1 340篇；筛除770篇动物实验、单一实验、数据挖掘、综述类、临床经验类等相关文献，余570篇；排除283篇试验组有干扰措施的文献和61篇主要研究对象为非脑梗死的文献，余226篇；排除79篇脑梗死后遗症期，115篇脑梗死恢复期，余32篇；筛除1篇中医诊断非气虚血瘀证，排除2篇结局指标不相关，最终纳入文献29篇[2-30]，且所有纳入文献均为中文期刊。文献检索流程及结果见图1。

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入文献基本特征(见表1)

2.3 纳入文献偏倚风险评价 共纳入29项研究，10项[2，8-11，14，21，27，29-30]采用随机数字表法，3项[17，22，25]采用抽签法，3项[6，12，15]采用就诊顺序，1项[23]采用信封法，1项[7]采用随机序贯综合平衡法，选用入院时间顺序急性随机分组研究1项[20]，未具体说明随机分组方法10项[3-5，13，16，18-19，24，26，28]。其中，实行分配序列隐藏的研究1项[9]，1项研究[12]表明实行单盲进行试验。纳入研究病人性别、年龄、基础疾病等相似，具有可比性。偏倚风险总结见图2和图3。

图2 纳入文献偏倚风险比例图

图3 纳入文献偏倚风险汇总图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效 23项研究[2，4-11，14，16-19，21-24，26-30]报道了临床疗效。异质性检验结果，P<0.000 01，I2=76%，采用固定效应模型进行Meta分析。分析异质性来源，1项研究[11]含有略高随机风险，剔除该文献后异质性降低。结果显示，试验组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.21，95%CI(1.16，1.25)，Z=9.83，P<0.000 01]。详见图4。

图4 两组临床疗效比较的森林图

2.4.2 神经功能缺损评分 23项研究[4-6，8-11，13-18，20-26，28-30]报道了神经功能缺损评分。异质性检验结果，P<0.000 01，I2=86%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组神经功能缺损评分低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.32，95%CI(-1.56，-1.08)，Z=10.91，P<0.000 01]。详见图5。由于异质性偏高，采用逐篇排除文献法分析异质性来源，结果未发生明显变化，提示结果稳定，具有可信性。对样本量进行亚组分析，其中17项研究[4，6，8-11，13-14，16，18，21-23，25-26，28，30]样本量≥65例，6项研究[5，15，17，20，24，29]样本量<65例。亚组分析结果显示，<65例的样本量对神经功能评分影响不大[SMD=-0.72，95%CI(-1.62，0.18)，Z=1.57，P=0.12]。详见图6。

图5 两组神经功能缺损评分比较的森林图

图6 亚组分析神经功能缺损评分的森林图

2.4.3 日常生活活动能力(Barthel指数) 5项研究[6，13，18，20，29]报道了日常生活活动能力。异质性检验结果，P<0.000 01，I2=88%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组日常生活活动能力优于对照组，差异有统计学意义[SMD=1.92，95%CI(1.14，2.70)，Z=4.85，P<0.000 01]。详见图7。由于异质性偏高，采用敏感性分析逐篇排除文献后合并结果稳定。对西医干预药物进行亚组分析，其中2项研究[18，20]选择药物不包含阿司匹林干预治疗，3项研究[6，13，29]选择药物包含阿司匹林干预治疗，亚组分析结果显示不同干预措施对日常生活活动能力有一定影响。详见图8。

图7 两组日常生活活动能力比较的森林图

图8 亚组分析日常生活活动能力的森林图

2.4.4 中医证候疗效 3项研究[2，9，16]报道了中医证候疗效。异质性检验结果，P=0.86，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组中医证候疗效优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.21，95%CI(1.08，1.36)，Z=3.19，P=0.001]。详见图9。

图9 中医证候疗效比较的森林图

2.4.5 肢体运动功能评分(Fugl-Meyer Assessment Scale，FMA) 5项研究[3，6，12，15，30]报道了FMA。异质性检验结果，P<0.000 01，I2=98%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组FMA评分优于对照组，差异有统计学意义[SMD=6.32，95%CI(4.10，8.54)，Z=5.58，P<0.000 01]。详见图10。由于异质性偏高，采用敏感性分析逐篇排除文献后合并结果稳定，敏感性偏低。对干预措施进行亚组分析，其中1项研究[30]样本量>60例，4项研究[3，6，12，15]样本量≤60例，亚组分析结果显示，纳入样本量≤60例时，肢体运动功能FMA评分仍优于对照组，差异有统计学意义[SMD=8.88，95%CI(5.17，12.60)，Z=4.69，P<0.000 01]。详见图11。

图10 两组FMA评分比较的森林图

图11 亚组分析FMA评分的森林图

2.4.6 血流变学指标

2.4.6.1 全血高切黏度 3项研究[2，8-9]报道了全血高切黏度。异质性检验结果，P=0.000 5，I2=87%。分析异质性明显的原因，认为1项研究[8]可能存在较高的随机风险，剔除该文献后异质性降低。结果显示，试验组全血高切黏度低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-0.74，95%CI(-1.06，-0.41)，Z=4.41，P<0.000 1]。详见图12。

图12 两组全血高切黏度比较的森林图

2.4.6.2 全血低切黏度 7项研究[2，8-9，13，23，28，30]报道了全血低切黏度。异质性检验结果，P<0.000 01，I2=87%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组全血低切黏度低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.30，95%CI(-1.78，-0.82)，Z=5.28，P<0.000 01]。详见图13。由于异质性明显，对病人年龄进行亚组分析，其中4项研究[2，8，23，28]病人平均年龄≥63岁，3项研究[9，13，30]病人平均年龄<63岁，亚组分析结果显示患病年龄对全血低切黏度有影响。详见图14。采用逐篇排除文献法进行敏感性分析，结果提示敏感性较低合并结果稳定，具有可信性。

图13 两组全血低切黏度比较的森林图

图14 亚组分析全血低切黏度的森林图

2.4.6.3 血浆黏度 7项研究[2，8-9，13，23，28，30]报道了血浆黏度。异质性检验结果，P<0.000 01，I2=86%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组血浆黏度低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.74，95%CI(-2.24，-1.24)，Z=6.85，P<0.000 01]。详见图15。由于异质性明显，采用逐篇排除文献法分析异质性来源，结果未发生明显变化，说明结果可信。对疗程进行亚组分析，其中3项研究[2，9，28]疗程≥15 d，4项研究[8，13，23，30]疗程<15 d，亚组分析结果治疗时间对血浆黏度有影响。详见图16。

图15 两组血浆黏度比较的森林图

图16 亚组分析血浆黏度的森林图

2.4.6.4 纤维蛋白原 5项研究[2，13，23，28，30]报道了纤维蛋白原。异质性检验结果，P=0.02，I2=65%，分析异质性原因，1项研究[13]存在略高随机风险，剔除该文献后异质性降低。结果显示：试验组纤维蛋白原低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-0.59，95%CI(-0.81，-0.38)，Z=5.48，P<0.000 01]。详见图17。

图17 两组纤维蛋白原比较的森林图

2.4.7 不良反应 纳入的29篇文献中，11项研究[5，7-9，17，20，23-24，27-29]报道了不良反应，其中4项研究[5，9，17，28]报道两组未均发生不良反应，因此不纳入森林图。7项研究[7-8，20，23-24，27，29]报道了不良反应，异质性检验结果，P=0.46，I2=0%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.53，95%CI(0.32，0.88)，Z=2.45，P=0.01]。详见图18。

图18 两组不良反应比较的森林图

2.4.8 发表偏倚评估 23项研究[2，4-11，14，16-19，21-24，26-30]报道了临床疗效，漏斗图显示左右两边不对称，提示可能存在发表偏倚。详见图19。

图19 临床总有效率的漏斗图

3 讨 论

3.1 急性脑梗死发病机制 有研究显示，患有脑卒中史、高血压、心房颤动等均导致急性脑梗死发生，主要是由于大动脉硬化后，血管管腔狭窄，血管壁破损，血管通透性降低及动脉壁纤维化后导致急性脑梗死发生[31]，大动脉硬化后出现血液黏稠度增加，可能造成血液栓塞[32]。急性脑梗死发病的重要因素之一为心源性栓塞[31-32]。由此可见，形成血栓和脱落的栓子是急性脑梗死的发病因素。血液高凝状态及合并中风、高血压等疾病史病人更易发生脑梗死，同时脑梗死发病趋于年轻化，进一步深入分析急性脑梗死病因和发病机制，明确病因，从而减缓或避免急性脑梗死发生。

3.2 补阳还五汤药理研究 补阳还五汤具有补益气血、活血化瘀、通经络的功效。现代药理研究显示，补阳还五汤具有增强血液流变学速度和动力，降低血小板聚集和血液栓塞的形成，提高免疫力，抑制感染，维护血脑屏障，保护神经组织功能，减少细胞凋亡等作用[33]。补阳还五汤方中中药是治疗急性脑梗死气虚血瘀证的关键。有研究表明，当归具有抗凝血和调控血小板的功能[34]；地龙能有效降解纤维蛋白原，防止血液栓塞形成[35]；川芎、赤芍、桃仁等药物能有效降低血液黏稠度。

3.3 疗效分析 本研究共纳入29项研究[2-30]，Meta分析结果显示，采用补阳还五汤治疗急性脑梗死气虚血瘀证的临床疗效优于单纯西医治疗，神经功能缺损较西医治疗有所减轻，日常生活活动能力改善，中医证候疗效较好，肢体运动功能增强。急性脑梗死是由于血栓等病理产物阻塞脑动脉，使脑动脉无法进行正常供血，最终导致神经功能缺损的临床症状。血液黏稠的原因可能与血液全血黏度、血浆黏度和纤维蛋白原升高等因素有关。血液流速减慢，继而无法正常输送血液。现代药理研究认为，补阳还五汤可增强血液流动速度，降低三酰甘油和类脂，减轻动脉粥样硬化的风险，减少血小板聚集和防止血液栓塞形成等作用。有研究显示，补阳还五汤所含药物的抗凝活性可减少血小板聚集和释放，降低细胞膜流动性和凝血活酶，舒张血管壁，抑制血小板聚集和减少血液栓塞形成，延长凝血酶原时间等药理作用，是降低全血黏度和血液黏度，改善血液高黏状态的关键因素[36]。根据Meta分析结果，试验组血液流变学指标结果优于对照组，具有较好的疗效。

3.4 安全性分析 纳入的7项研究[7-8，20，23-24，27，29]均未发生严重肝肾损害，4项研究[20，24，27，29]报道补阳还五汤和西医常规治疗后出现恶心、呕吐、皮疹、腹痛等现象，试验组较对照组不良反应人数和概率更低。1项研究[7]表明出现肺部感染、心肌缺血等症状，试验组并发症概率低于对照组。2项研究[8，23]报道了试验组不良反应发生率低。其余文献均未提及不良反应发生。结果显示补阳还五汤治疗后不良反应率更低，安全性更好。

3.5 研究局限性 纳入的29项研究质量不一，盲法和隐匿分组多数文献未报道；可能存在纳入的文献不充分的情况；由于纳入文献均为中文，有一定地域局限性，今后应增加对外文文献的筛选和纳入，多采用盲法和隐匿分组，使结局指标客观化。

3.6 研究意义 急性脑梗死病人越来越多，同时趋于年轻化。高发病率和高死亡率给国家经济和社会医疗资源带来了巨大的压力。急性脑梗死的常见中医证型为气虚血瘀型。急性脑梗死气虚血瘀证治疗过程中能否完全发挥中医的优势是现代化中医研究的主要内容。补阳还五汤活血祛瘀通络疗效显著，具有活血不留瘀、化瘀不伤正之功，治疗脑梗死气虚血瘀证有显著的临床疗效。深入探讨补阳还五汤治疗急性脑梗死气虚血瘀证的作用机制是具有研究价值的课题。