黄葵胶囊加减辅助治疗难治性肾病综合征23 例临床疗效

倪斌，方春云，高畅，郭春钰

赣南医学院第一附属医院，江西 赣州 341000

难治性肾病综合征（refractory nephritic syndrome，RNS）是指经过激素治疗后出现激素抵抗、依赖或复发的肾病综合征［1］，其治愈率低，风险高，如不及时治愈可能发生急性肾衰竭、综合性感染等并发症［2］，一旦发生并发症会对患者的身体造成不可逆损伤，降低患者生活质量［3］。RNS 目前尚无公认统一的治疗方案，治疗策略包括一般治疗、对症治疗、主要药物治疗［4］。目前临床主要使用糖皮质激素与免疫抑制剂治疗，通过抑制患者免疫功能及炎症反应来改善其蛋白尿和低蛋白血症等［5］。但长期使用糖皮质激素会给患者带来较多毒副作用，加重患者的身心及经济负担。

环孢素A(cyclosporine A，CsA）通过选择性抑制T 辅助细胞及T 细胞毒效应细胞而发挥免疫抑制作用，常用于激素和细胞毒性药物治疗无效的RNS，可诱导临床症状缓解并控制复发，从而有利于激素撤出［6-7］。CsA 由于受年龄、食物、药物间相互作用、编码P-糖蛋白和肝脏CYP3A 代谢酶相关基因多态性、肝胆生理病理状态等因素的影响，导致其口服吸收不规则，体内药代动力学差异大。CsA 的治疗窗较窄，给药剂量过大，时间过长容易造成肝肾损伤，从而影响其临床运用［8］。黄葵胶囊的主要成分为黄酮类化合物，具有抗肾小球的免疫炎症反应，降低尿蛋白，保护肾小球和肾小管功能等作用［9］。本研究结合治疗药物浓度监测，调整患者CsA 给药剂量，探究黄葵胶囊联合CsA 治疗RNS 的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年8月至2021年8月于赣南医学院第一附属医院就诊的46 例RNS 患者随机分为CsA 组（n=23）和黄葵胶囊+CsA 组（n=23）。CsA 组23 例患者中男12 例，女11 例；年龄范围为（16～74）岁，年龄（40.87±22.26）岁；病理类型为微小病变性肾小球肾炎8 例，膜性肾病8 例，非IgA 型系膜增生性肾小球肾炎4 例，局灶节段性肾小球硬化3 例。黄葵胶囊+CsA 组23 例患者中男13 例，女10 例；年龄范围为（14～69）岁，年龄（39.30±20.67）岁；病理类型为膜性肾病9 例，微小病变性肾小球肾炎7 例，非IgA 型系膜增生性肾小球肾炎4 例，局灶节段性肾小球硬化3 例。两组患者年龄、性别等基本资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 诊断标准

依据《激素耐药型肾病综合征诊治循证指南（2016）》制定诊断标准［10］。（1）24h 尿蛋白水平（24 h-UTP）≥3.5 g/L，血清白蛋白（ALB）<30 g/L，高脂血症和水肿；（2）泼尼松足量治疗>4 周阳性者；（3）激素治疗1 次或多次缓解，再次足量激素治疗>4 周尿蛋白为阳性者。符合以上（1）加（2）或（3）确诊为RNS。

1.3 纳入标准及排除标准

纳入标准：满足RNS 临床诊断；并签订知情同意书。排除标准：可能影响观察指标疾病、精神类疾病及依从性差的患者。

1.4 治疗方案

患者均应适当注意休息，低盐、低脂及优质蛋白饮食，醋酸泼尼松片（天方药业有限公司，国药准字H41020283，规格：5 mg）、调脂、利尿、降压等基本治疗。CsA 组口服CsA 软胶囊（规格50 mg，杭州中美华东制药有限公司，国药准字H10960123）初始剂量成人5 mg·kg-1·d-1，儿童6 mg·kg-1·d-1，分两次口服，根据全血药物谷浓度调整给药剂量，使谷浓度维持在（100～150）ng/mL［11］；治疗组在CsA 组基础上，口服黄葵胶囊（规格0.43 g，江苏苏中药业集体股份有限公司，国药准字Z19990040），1 次5 粒，1 日3 次。治疗周期6 个月。

1.5 观察指标

（1）肾功能指标：采用COBAS 8000 全自动生化分析仪检测血肌酐（CRE）、血尿素氮（UREA）、ALB 水平及24 h-UTP。（2）血脂水平：采用COBAS 8000 全自动生化分析仪检测总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白水平（HDL）。（3）凝血指标：采用Sysmex CS5100 全自动血凝仪检测纤维蛋白原（FIB），D-二聚体（D-D），凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）的水平。（4）药品不良反应发生情况。

患者在首次服药（3～5）d 达到稳态血药浓度及怀疑药物浓度异常波动（每月定期随访）时监测CsA 的全血谷浓度，并根据药物浓度结果调整给药剂量。采用酶放大免疫法监测CsA 的全血谷浓度。

1.6 疗效标准

治疗6 个月后对患者的临床疗效进行评估。完全缓解：3次及以上测定蛋白尿阴性，24 h-UTP<0.2 g，ALB ≥35 g/L，肾功能正常，肾病综合征表现完全消除。显著缓解：多次测定24 h-UTP<1 g，ALB显著改善，肾功能正常或接近正常。部分缓解：多次测定24 h-UTP<3 g，ALB 有改善，肾功能好转。无效：尿蛋白、ALB 水平与治疗前比较无大改变，肾病综合征症状未消除，肾功能无好转。总有效率=（完全缓解+显著缓解+部分缓解）/总例数×100%。

1.7 统计学方法

采用Excel 对数据进行收集整理，SPSS19.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以表示，计数资料比较选用χ2检验，组间比较选用t检验或单因素方差分析，P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 综合疗效比较

CsA 组总有效率91.30%，完全缓解率21.74%；黄葵胶囊+CsA 组总有效率95.65%，完全缓解率52.17%。黄葵胶囊+CsA 组总有效率与CsA 组比较差异无统计学意义（χ2=0.36，P=0.550），而完全缓解发生率比较差异有统计学意义（χ2=4.57，P=0.032），见表1。

表1 患者临床疗效比较［例（%）］

2.2 肾功能水平比较

CsA组患者经过治疗后CRE、UREA和24 h-UTP水平分别下降了15.52%、32.39%和92.54%，ALB水平升高了65.27%，治疗前后比较均差异有统计学意义（P<0.05）。黄葵胶囊+CsA 组经过治疗后CRE、UREA 和24 h-UTP 水平分别下降了25.85%、38.22%和95.89%，ALB 水平升高了91.64%，治疗前后比较均差异有统计学意义（P<0.05）。与CsA组比较，黄葵胶囊+CsA 组治疗后的24 h-UTP 下降显著（t=2.08，P=0.044），ALB 上升明显（t=-2.19，P=0.035）。见表2。

表2 两组患者治疗前后肾功能变化比较（）

表2 两组患者治疗前后肾功能变化比较（）

注：与本组治疗前比较，aP<0.05；与治疗后CsA组比较，bP<0.05。

2.3 血脂变化比较

CsA 组患者经过治疗后TC，TG 和LDL 分别下降了42.47%，46.65%和55.38%，治疗前后差异有统计学意义（P<0.05）；HDL 治疗前后比较差异无统计学意义（P>0.05）。黄葵胶囊+CsA 组治疗后TC，TG 和LDL 分别下降了54.18%，52.52%和54.57%，差异有统计学意义（P<0.05）。与CsA组比较，黄葵胶囊+CsA 组治疗后的TC 下降显著（t=3.20，P=0.003）。见表3。

表3 两组患者治疗前后血脂变化比较（mmol/L，）

表3 两组患者治疗前后血脂变化比较（mmol/L，）

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与治疗后CsA组比较，bP<0.05。

2.4 凝血因子变化比较

CsA 组经过治疗后FIB 和D-D 分别下降了26.25%和66.67%，PT 和APTT 分别上升了9.70%和17.58%，差异均有统计学意义（P<0.05）；黄葵胶囊+CsA 组经过治疗后FIB 和D-D 分别下降了38.68%和79.61%，PT 和APTT 分别上升了21.94%和33.94%，与CsA 组比较均差异有统计学意义。与CsA 组比较，黄葵胶囊+CsA 组治疗后的FIB 和D-D 与CsA 组比较下降显著，（t=2.21，P=0.034；t=2.55，P=0.015），而PT 和APTT 上升明显（t=-4.30，P<0.001；t=-2.61，P=0.016），均差异有统计学意义。见表4。

表4 两组患者治疗前后凝血变化比较（）

表4 两组患者治疗前后凝血变化比较（）

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与治疗后CsA组比较，bP<0.05。

2.5 两组患者不良反应发生情况分析

经过治疗6 月后，两组均未出现明显的药品不良反应。

3 讨论

RNS 患者肾小球滤过功能受损导致机体对蛋白的肾滤过和重吸收不足，引起大量蛋白尿、水肿、高脂血症等异常情况［12］。糖皮质激素泼尼松能够有效改善RNS 患者相关的临床症状，但其药品的不良反应影响临床运用。中医认为RNS 患者由于脾肾不足、淤血阻络、湿浊内蕴而致病，故治疗以健脾益肾、活血化瘀、泄浊降脂为原则［13］。黄葵胶囊的主要成分为黄蜀葵花，具有清利湿热，解毒消肿等功效，将其与CsA、泼尼松联用应用于RNS提高临床治疗效果。

3.1 综合疗效比较分析

本研究结果显示黄葵胶囊联合CsA 治疗RNS总有效率95.65%与CsA 组91.30%差异无统计学意义。分析其原因可能为样本量较少所限制，需要进一步大量试验来验证。完全缓解发生率为52.17%显著高于CsA 组发生率21.74%，说明黄葵胶囊加CsA 软胶囊能够提高RNS 的临床治疗效果。

3.2 肾功能水平比较分析

本研究中肾功能的改善情况黄葵胶囊+CsA 组优于CsA 组，说明黄葵胶囊能够有效降低RNS 患者的蛋白尿，提升血清ALB 的水平。CsA 通过抑制T 淋巴细胞，减少致病的淋巴因子释放，从而改善机体免疫功能紊乱状态；抑制肾小球系膜细胞的增殖，从而降低尿蛋白定量［14］。黄葵胶囊中的杨梅黄素与槲皮素等黄酮类成分能够降低炎症因子IL-1β、IL-6、IL-10 等炎性因子的表达量而达到抗炎症的效果，抗肾小球免疫炎症反应［15-16］；槲皮素能够降低转化生长因子-β1 水平抑制高糖诱导的肾小球膜系细胞增殖，并通过抑制Smad2 磷酸化部分影响TGF-β/Smads 信号通路的激活，降低纤连蛋白的表达，对肾脏起到保护作用［17］。由于CsA和黄葵胶囊的协同作用，进一步改善患者的肾功能。

3.3 血脂变化比较分析

在血脂变化研究结果显示，CsA 组与黄葵胶囊+CsA 组能够有效降低TC、TG 及LDL 的水平，其中黄葵胶囊+CsA 组TC 降低效果优于CsA 组。其原因可能是由于黄葵胶囊的主要成分槲皮素能够降低TC 的含量，调整血脂代谢紊乱，从而达到对高脂血症诱发的肾功能损伤［18］。

3.4 凝血功能变化比较分析

在凝血功能研究结果显示，CsA 组与黄葵胶囊+CsA 组能够有效降低FIB 和D-D，PT 和APTT 升高显著，其中黄葵胶囊+CsA 组对凝血功能的效果均优于CsA 组。其原因可能是由于黄葵胶囊的主要成分杨梅黄素具有拮抗血小板活化因子的生理功能，抑制PAF 引发的血小板内Ca2+升高、血小板聚集，从而改善高凝状态。

3.5 药品不良反应

CsA 的体内药代动力学差异大，治疗窗较窄，其不良反应通常与剂量相关，服用时间过长或给药剂量过大可能导致肝肾功能损伤，通过对患者CsA 的全血浓度进行监测，保持全血浓度维持在（100～150）ng/mL，同时联用黄葵胶囊患者未出现明显药品不良反应。

综上所述，黄葵胶囊联合CsA 软胶囊通过降低RNS 患者蛋白尿和升高血清ALB 水平，并改善血脂和凝血相关因子水平，提高患者临床疗效，且不增加患者药品不良反应。