利培酮药物不良反应/事件277 例临床特点分析

罗骞，占海燕，廖丹

江西省精神病院，江西 南昌 330029

利培酮在精神科的有效性已被大量研究证实［1］，因此在临床中最为常用，在江西省精神病院抗精神病药物每月用量排名统计中始终占据第一。目前精神疾病大多是药物长期治疗，有的甚至需要终身服药［2］。近年来，随着利培酮在临床上的广泛应用，其导致的不良反应也逐渐增多，引起了医学界的关注［3］。因此，对使用利培酮治疗精神疾病的患者的用药安全进行监测，及时发现和处理药品不良反应具有重要意义。本研究对277 例利培酮ADR的发生特点和规律进行回顾性分析，旨在为临床合理用药提供帮助，为患者用药安全提供保障。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集2019 年1 月至2021 年12 月江西省精神病院上报至国家药品不良反应监测中心怀疑用药为利培酮并且关联性评价为肯定、很可能以及可能的药物不良反应报告表，筛选出合格的277 例ADR 报告。

1.2 方法

采用回顾性分析的研究方法分别对277 例利培酮药品不良反应报告所涉及的相关因素进行分析，包括患者性别、年龄、每日用量（按最高剂量统计）、原患疾病、累及系统-器官及临床表现、合并用药、报告类型和转归等，并进行归类统计。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 ADR/ADE 在不同性别、年龄中的分布

277 例利培酮药品不良反应的患者中，男性131 例（47.29%），女性146 例（52.71%）；年龄范围12～78 岁，年龄（36.54±13.77）岁，其中18～30岁的患者药品不良反应发生率最高，其他见表1。

表1 利培酮ADR/ADE在不同性别、年龄中的分布

2.2 ADR/ADE 在原患疾病的分布

在277 例ADR/ADE 报告表中，涉及原患疾病13 种，其中精神分裂症患者有225 例，占81.23%，双相情感障碍患者有24 例，占8.66%，其他见表2。

表2 利培酮ADR/ADE在原患疾病的分布

2.3 ADR/ADE 在每日用量的分布

利培酮用于抗精神病治疗的每日用量在2～4 mg的报告最多，有213 例，占76.90%，每日用量大于16 mg 的报告有2 例，占0.72%，其他见表3。

表3 利培酮ADR/ADE在每日用量的分布

2.4 ADR/ADE 在累及系统-器官的分布及临床表现

利培酮ADR/ADE 累及系统-器官最多的为神经系统，共130 例（46.43%），其中以锥体外系反应最为常见（60 例次）；其次为内分泌系统与代谢，共52 例（18.57%）。其他见表4。

表4 利培酮ADR/ADE累及系统-器官分布及临床表现

2.5 合并用药情况

277 例报告表中，单用利培酮的有199 例（71.84%），78 例（28.16%）合并了其他药物，详见表5。

表5 合并用药情况

2.6 ADR/ADE 的类型及转归情况

277 例ADR 中，除1 例新的不良反应报告外，其余均为已知报告。一般的ADR 报告有195 例（70.40%），严重的ADR 报告有82 例（29.60%），大部分病例转归情况都良好：不详39 例，占14.08%；好转171 例，占61.73%；痊愈65 例，占23.47%；未见好转1 例，占0.36%；有后遗症1 例，占0.36%。

3 讨论

3.1 利培酮ADR 与患者性别、年龄的关系

本研究结果发现，利培酮ADR 的患者中女性（52.71%）和男性（47.29%）相近，与姚鹏等［4］研究结果相一致。在年龄分布上以18～50 岁的患者所占比例最高，占77.61%，儿童青少年和老年患者所占比例不高，这与陈伟家等［5］研究结果相一致。这是由于18～50 岁的患者是青壮年，正是精神疾病的高发年龄段，且使用的药物种类多、剂量大，故ADR 发生率高；儿童青少年患者一般给药剂量小，用药品种单一，老年患者加药缓慢，用药时程较长，且临床也更加关注儿童青少年和老年患者的用药安全，故ADR 发生率不高。从研究结果来看，建议临床应多关注青壮年患者，尽量规范用药，足量足疗程给药，以减少不良反应的发生。

3.2 利培酮ADR 与原患疾病和用药剂量的关系

目前精神分裂症的治疗手段仍以药物为主，但是需要持续、长期用药，故所选药物必须兼具有效性与安全性［6］，而利培酮为非典型抗精神病药，其疗效已被大量研究证实［7］，利培酮可通过强有力的多巴胺D2 受体拮抗作用,显著改善精神分裂症患者的阳性症状，因其对5-HT2 受体的阻断作用，可改善患者阴性症状，尤其是认知症状，还可治疗双相障碍躁狂发作以及与心境稳定剂合并治疗双相情感障碍［8］。本研究中主要的原患疾病为精神分裂症（81.23%），其次是双相情感障碍（8.66%）。这与利培酮的适应证和与其服药人群中诊断多为精神分裂症的患者相吻合。

本研究大部分报告的利培酮每日用量在1～6 mg，只有3 例大于每日用量6 mg。这提示在利培酮的使用过程中，低剂量也可发生不良反应。另外有2 例每日用量达21 mg，属于超说明书使用（超剂量）而引起的ADR。陆晋军等［9］研究显示，利培酮用药剂量增加，相应地多巴胺受体结合也会升高，不良反应发生率增高。尽管2 例超说明书用药情况是患者在家私自用药导致，但这提醒临床药师应重视对患者的用药教育，如病情出现变化，应立即咨询经管医生或临床药师，医生会根据患者的病情逐渐调整药物剂量或用药方案，临床药师会提醒患者用药的注意事项，预防不良反应的发生，促进患者用药安全。

3.3 利培酮ADR 与累及系统-器官及临床表现

本研究显示利培酮ADR 累及全身多个系统-器官，临床表现多样。排名前五的分别是神经系统、内分泌系统与代谢、消化系统、血液系统、循环系统，与黄丽荣等［10］报道基本相似。利培酮作用于神经系统多种受体和递质，因此理论上利培酮导致神经系统的ADR 多于其他系统。消化系统ADR 较多则是药物本身易导致消化系统ADR，同时消化系统牵涉的器官也较多［11］。从本研究结果看，女性在神经系统、内分泌系统与代谢、血液系统和泌尿生殖系统均高于男性，消化系统低于男性。这结果表明临床应更关注女性患者用药安全。

本研究中ADR 临床表现前三分别是锥体外系反应（EPS)、肝功能异常、催乳素增高。利培酮因阻断黑质-纹状体通路的D2 受体而导致EPS，临床表现为类帕金森病、急性肌张力障碍、静坐不能和迟发性运动障碍（TD）等。对类帕金森病和急性肌张力障碍患者，临床采取减量或换药、给予抗胆碱能药物治疗，静坐不能采取减量或换药、口服普萘洛尔、苯海索或苯二氮䓬类等药物对症处理，对迟发性运动障碍一般采取对症处理、换用引起TD少的抗精神病药如氯氮平等、加用维生素E 和B6，大部分患者好转。据报道，利培酮发生EPS 的风险与用药剂量和用药时长成正相关。因此提示使用利培酮的过程中，应注意从小剂量开始治疗，加量要缓慢，逐步加量，密切观察患者临床表现，以预防ADR 发生。

利培酮引起肝功能异常，可能与其经P450 酶代谢有关。饶婷等［12］研究结果提示，利培酮会在一定程度上导致患者的肝功能发生异常，但及时给予护肝对症处理后即可恢复。这和本研究结果相似。因此，在使用利培酮的过程中需加强对肝功能的监测。

利培酮可通过阻断多巴胺对垂体前叶催乳激素细胞的抑制作用增加泌乳素（PRL)分泌，催乳素水平增高致高泌乳素血症（HPRL），可导致闭经、溢乳等不良后果，还显著影响治疗依从性及预后，临床应引起足够重视。本研究收集的催乳素增高报告中，有1 位女性患者使用利培酮后催乳素增高，但并未采取其他措施，只是定期复查PRL，因而未好转；还有1 位男性患者因使用利培酮导致催乳素增高，给予了利培酮减量处理，并定期复查PRL 水平，但该患者导致乳房发育后遗症；其余都转归良好。利培酮经由多巴胺D2 受体提升PRL 水平［13］，而导致HPRL 等。服用利培酮的女性患者比男性患者更易发生HPRL［14］。已有研究指出：阿立哌唑具有逆转利培酮等抗精神病药物引起的HPRL 的功效［15］；褚叶青等［16］研究表明利培酮合用阿立哌唑有助于预防HPRL；王清溪等［17］研究也表明，对精神分裂症患者进行阿立哌唑联合利培酮治疗，可以增强疗效，尽快缓解症状，减轻利培酮对PRL、糖脂代谢的影响，安全性高。因此临床对出现此ADR 的患者常联合小剂量的阿立哌唑治疗。

利培酮引起的多囊卵巢（PCO）为本研究发现的1 例新的一般ADR 报告：某女性患者诊断“双相情感障碍”，给予碳酸锂片每日0.75 g、利培酮片每日3 mg 治疗，用药2 个多月后出现月经稀少，血清泌乳素水平明显增高，子宫附件彩超示双侧卵巢呈多囊改变，故逐渐停利培酮，换用阿立哌唑片每日10 mg，维持碳酸锂片原剂量不变，后期患者月经恢复正常，复查子宫附件彩超未见明显异常。PCO 是多囊卵巢综合征（PCOS）症状之一，是向PCOS 转变的一种过渡状态，而PCOS 是育龄妇女常见的内分泌疾病，临床表型多样，目前病因不清。从报告来看，考虑本患者的ADR 可能是因为女性雌激素水平高，加强了利培酮对多巴胺受体的阻断致血清泌乳素水平升高，最终导致多囊卵巢。这提示临床在女性患者利培酮使用过程中要密切关注患者的月经情况，监测血清泌乳素水平，定期开展子宫附件B 超检查，可早期发现多囊卵巢，早期干预处理，避免对患者造成更严重的损害。

3.4 利培酮ADR 与合并用药的关系

在277 例利培酮ADR 报告中，78 例合并用药的品种主要以心境稳定剂和抗精神病药居多。这与医院收治的患者多以精神分裂症和双相情感障碍为主有关。临床上利培酮合并其他药物的目的一般是增加疗效、减少用药剂量、降低不良反应发生率。利培酮主要经CYP2D6 代谢，少部分经CYP3A4 代谢，利培酮及其活性代谢物9-羟利培酮都是P-糖蛋白的底物。改变CYP2D6 活性的底物或强烈抑制/诱导CYP3A4 和/或P-糖蛋白活性的底物，可影响利培酮的药代动力学。如帕罗西汀是强效CYP2D6 抑制剂，两药合用可导致利培酮血药浓度升高；氯丙嗪可升高利培酮的血药浓度，两药合用可增加EPS 发生率和严重程度；利培酮与氯氮平长期合用可降低利培酮的清除率，因此合并用药时要关注药物间相互作用，适当调整给药剂量，减少ADR 的发生。本研究结果表明单用利培酮及联合其他抗精神病药物均会引起ADR，但多个研究提示［16-19］，利培酮与其他抗精神病药物联用相较于利培酮单一用药，不仅可以提高临床疗效还可以降低不良反应发生率，这可能与合并的药物一般采用小剂量有关。这提醒临床上利培酮联合小剂量的抗精神病药物如阿立哌唑等可能不仅提高临床疗效还会降低不良反应发生率。这一观点还需要加大样本量进一步深入研究论证。

4 小结

利培酮在临床应用广泛，但患者在长期服药过程中，极易出现ADR，严重影响患者的生命安全［20］。利培酮所致ADR 累及神经、内分泌、消化等多个系统，影响患者用药依从性。因此，利培酮用药过程中需关注其可能引起的ADR，特别是女性患者；定期复查血生化、血常规、心电图、催乳素水平等，用药时注意从小剂量开始，剂量滴定需缓慢，逐步加量，并密切观察患者临床表现及检查数据，及时发现ADR 并给予相应处理措施，必要时合并小剂量的其他抗精神病药如阿立哌唑等，可能使ADR得到更好的转归；加强用药监护和教育，提供规范合理的药学服务，预防不良反应的发生，促进患者用药安全；有条件可开展利培酮血药浓度和基因检测，为患者个体化给药提供安全保障。