艾司氯胺酮临床应用研究进展

丁 钦，解成兰，岳苏阳，潘寅兵

0 引言

氯胺酮是20世纪60年代初开发的一种解离性的非巴比妥酸盐类速效麻醉剂，溶于水以及脂质溶液中，可通过多种途径给药，如口服、鼻腔、直肠、静脉、肌肉内、皮下、经皮、舌下和骨内给药，通常用于人类和兽医手术。氯胺酮的细胞靶点包括N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)、阿片(μ、δ和κ)受体、单胺类受体和转运体以及毒蕈碱受体和烟碱胆碱能受体。氯胺酮的治疗作用归因于其对NMDAR的拮抗机制。氯胺酮由R-氯胺酮和S-氯胺酮(艾司氯胺酮)组成。艾司氯胺酮是氯胺酮的S-对映体，其麻醉和镇痛效果是R-氯胺酮的4倍，且具有较少的拟精神病不良反应。此外，艾司氯胺酮对于抑郁症患者具有强大的抗抑郁作用。美国食品药品监督管理局于2019年3月5日批准了艾司氯胺酮的鼻喷雾剂型用于难治性抑郁症的治疗[1-5]。此外，经鼻内给药的艾司氯胺酮还可以用于镇静、术前给药等[6-7]。本文主要就艾司氯胺酮的临床应用研究及不良反应进行综述。

1 艾司氯胺酮的临床应用

1.1 抗抑郁、降低自杀意念、抗快感缺乏 Kaur等[8]研究发现，艾司氯胺酮是一种NMDAR拮抗剂，同时可能是α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid receptor，AMPAR)的活化剂，抑郁症患者在用药后2 h时内迅速起效，在给药后4 h，抑郁症患者的自杀念头得到明显抑制。张广芬等[9]发现，艾司氯胺酮、R-氯胺酮均有抗抑郁作用，其中艾司氯胺酮对NMDAR的亲和力是氯胺酮的2倍、R-氯胺酮的3～4倍。Treccani等[10]研究发现，艾司氯胺酮可增加大脑区域树突棘的密度和突触蛋白的数量，且在给药后1 h内就逆转了弗林德斯敏感品系大鼠的海马树突棘缺陷，这些区域对于抗抑郁的作用极为重要。张丽雷等[11]在研究中发现，艾司氯胺酮具有改善抑郁症状和降低自杀意念的作用，其与NMDAR具有更强的结合力，其结合后可以使NMDAR的亲水性减小，疏水性增加，蛋白内部氢键数目增加，这也是艾司氯胺酮调节NMDAR活性的主要方式。而Vieira等[12]研究发现，在难治性抑郁症患者输注艾司氯胺酮后24 h即可快速降低患者的自杀意念，从而产生快速而强大的抗自杀作用，该项研究为今后相关患者的治疗带来了新的选择。此外，Yang等[13]研究发现，在啮齿动物中，雷帕霉素靶蛋白C1(Mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)、脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)及酪氨酸激酶受体-B(Tyrosine kinase receptor B，TrkB)与氯胺酮、R-氯胺酮以及艾司氯胺酮的抗抑郁作用有关。研究还发现，(2R，6R)-羟基去甲胺(R-氯胺酮的代谢物)和 S-去甲氯胺酮(艾司氯胺酮的代谢物)通过BDNF-TrkB 级联对啮齿动物表现出类似抗抑郁药的作用。Correia-Melo等[14]在一项包括63例受试者(29例接受氯胺酮，34例接受艾司氯胺酮)的研究中发现，对难治性抑郁症患者给予艾司氯胺酮(0.25 mg/kg)、氯胺酮(0.5 mg/kg)输注后的24 h，艾司氯胺酮的疗效、安全性以及有效性优于氯胺酮。另外，Swainson等[2]研究发现，艾司氯胺酮可用于治疗对2种或多种抗抑郁药无效的抑郁症，这一发现为难治性抑郁症患者(Treatment-resistant depression，TRD)的治疗提供了新的选择。而Wang等[15]对轻/中度抑郁宫颈癌患者开展的研究发现，艾司氯胺酮0.25 mg/kg、0.5 mg/kg均能改善宫颈癌患者术后的短期抑郁，效果优于相同剂量的消旋氯胺酮。Delfino等[16]研究表明，反复皮下注射艾司氯胺酮(0.5～1 mg/kg，每周6次)可以有效治疗快感缺乏症。快感缺乏症是与抑郁症治疗效果较差有关的症状，包括抗药性、更多的功能影响以及更大的自杀倾向，此项研究为今后治疗抑郁发作中的快感不足提供了新的方式。

1.2 止痛 Nielsen等[17]研究发现，艾司氯胺酮可用于辅助止痛，并减少脊柱手术类患者(慢性阿片类药物依赖人群)阿片类镇痛药物的消耗。Sloekers等[18]研究发现，艾司氯胺酮作为附加止痛治疗将有助于开颅手术患者术后头痛的治疗，可减少阿片类止痛药的需求用量(阿片类药物节约率约为 40%)。Falk 等[19]在研究过程中发现，艾司氯胺酮(0.25 mg/kg)可作为治疗难治性疼痛的常规治疗方法，从而发挥止痛的作用。而Wang等[15]在2020年对轻/中度抑郁的宫颈癌患者开展的研究中，在亚麻醉剂量下，艾司氯胺酮0.5 mg/kg和0.25 mg/kg均可改善宫颈癌患者术后疼痛感，效果优于同等剂量的消旋氯胺酮。Lei等[20]研究表明，艾司氯胺酮的镇痛作用是氯胺酮的2倍，艾司氯胺酮的应用有助于减轻胸外科手术后的急性和慢性疼痛。此外，有研究表明，静脉注射艾司氯胺酮可有效辅助镇痛，并在术后短时间内降低患者疼痛强度和阿片类药物使用剂量，但其可能会增加拟精神病的不良事件发生率[18]。而对于慢性癌症患者疼痛的治疗，Fernandes等[21]研究显示，每周2次鼻腔滴注艾司氯胺酮(56 mg) 4周，结合阿片类镇痛剂和标准辅助疗法可用于治疗成人重度和阿片类难治性慢性癌痛，这为扩展慢性疼痛患者的治疗途径从而提高其生活质量并减少阿片类药物的使用提供了新的选择。

1.3 神经元保护、改善神经的可塑性及神经元的活性 Proescholdt等[22]发现，较高剂量的艾司氯胺酮可以通过提高缺血后组织中的供氧量与消耗量之比进而减少脑缺血后皮质神经元的损伤，并且艾司氯胺酮与其R-立体异构体相比具有更高的体内神经保护能力。Ardalan等[23]在一项研究中发现，艾司氯胺酮能够促进微血管的生长，进而改善神经突触的可塑性及神经元的活性。

1.4 麻醉或诱导麻醉、缓解支气管痉挛 艾司氯胺酮是氯胺酮的一种纯右旋对映体，其麻醉效力是氯胺酮消旋体的2～3倍，已经在临床上应用于麻醉长达25年，主要作用是通过非竞争性抑制NMDAR，但艾司氯胺酮也可与阿片受体、单胺受体、腺苷受体以及其他嘌呤能受体等相互作用。艾司氯胺酮还可以刺激交感神经系统，这一作用使其成为用于不稳定患者的麻醉或诱导麻醉的理想药物。研究显示，艾司氯胺酮还可以防止无症状哮喘患者发生支气管痉挛，也可以有效改善麻醉前已经出现支气管痉挛症状患者的临床症状，而且艾司氯胺酮可以作为对常规治疗方案无效的难治性哮喘患者的治疗药物，从而减少对于机械通气的依赖[24]。此外，王晓东等[25]研究发现，艾司氯胺酮联合苯磺酸瑞马唑仑用于经内镜逆行性腺胆管造影术(Encoscopic Retrograde CholangioPancreato-graphy，ERCP)的麻醉可控性好，苏醒时间短，循环呼吸稳定性高，具有较高的临床应用价值。

1.5 缓解焦虑以及镇静、催眠

1.5.1 缓解焦虑 Daly等[26]研究发现，艾司氯胺酮有助于改善同时患有难治性抑郁症和焦虑症患者的临床症状，这为该类患者提供了额外的治疗选择。Falk 等[19]研究发现，艾司氯胺酮对缓解进行姑息治疗患者的焦虑情绪具有一定的积极影响。研究结果表明，单次服用艾司氯胺酮后，姑息治疗患者的心理困扰会得到一定程度的改善，从而缓解了这些患者的焦虑症状。

1.5.2 镇静、催眠 Patel等[27]在一项为期5年的研究中，发现使用艾司氯胺酮作为程序镇静可以减少小儿前臂骨折并发症的发生率，并节省了成本。Eberl等[28]研究发现，与其他镇静剂相比，艾司氯胺酮引起的心肺抑制较少，且低剂量艾司氯胺酮可减少美国麻醉医师协会 I级和 II级患者进行内镜逆行性胰胆管造影术期间镇静所需的丙泊酚用量，不会影响患者的恢复时间以及患者和内窥镜医师的满意度。研究结果还表明，艾司氯胺酮是丙泊酚深度镇静的理想辅助药物。而在一项由Bunt等[29]开展的研究中，与吗啡镇静相比，艾氯胺酮镇静对肠套叠的静水压或气动复位具有更高的成功率、更低的复发率、更短的持续时间以及更短的住院时间。此外，Trimmel等[24]研究发现，艾司氯胺酮具有催眠作用，其催眠作用很可能是由于快速阻断NMDAR和超极化激活环核苷酸门控阳离子通道，镇静作用则可能与胆碱能和胺能系统的正向和负向调节有关，从而导致阿片类药物系统的敏化以及内源性镇痛系统的活性增强。

1.6 改善呼吸抑制 Jonkman等[30]研究发现，亚麻醉剂量的艾司氯胺酮可有效地对抗瑞芬太尼引起的呼吸抑制，这种作用归因于二氧化碳化学敏感性增加，进而改善患者通气状况，从而改善了瑞芬太尼引起的呼吸抑制。

1.7 抗癫痫 Höfler等[31]研究发现，艾司氯胺酮在治疗难治性和超难治性癫痫持续状态中的总体治疗效果良好，未观察到不良反应，总体死亡率为 45.2%，表明安全性良好。Grover 等[32]研究发现，癫痫发作时使用艾司氯胺酮(1.5 mg/kg)，最大剂量小于4.5 mg/kg，3～5 min/次，并保持维持剂量为 0.3～7.5 mg/(kg·h)，能够控制癫痫发作患者病情的进一步恶化。

1.8 改善应激 顾晓霞等[33]研究表明，使用艾司氯胺酮进行预处理能够减少臂丛神经阻滞下上肢手术老年患者的应激反应，将其用于辅助臂丛神经阻滞麻醉，效果可靠，安全性高，是一种骨科上肢手术中较好的麻醉应用方法，值得临床加以推广应用。

1.9 在加速康复外科(Enhanced Recovery After Surgery，ERAS)中的应用 随着时代的发展，ERAS的观念越发深入人心，其中心理念为促进术后的快速恢复，减少相关术后并发症的发生，降低平均住院天数。在ERAS 组成中最重要的一环是多模式镇痛的管理，而艾司氯胺酮有较好的镇痛作用，且药理作用与外消旋体氯胺酮相似，可以最大程度地满足上述要求。Alboog 等[34]研究表明，在成年患者复杂脊柱手术的麻醉管理中，混合使用加巴喷丁、氯胺酮和阿片类药物可以达到最佳的镇痛效果。而且随着全球脊柱手术的数量和复杂性的增加，建议将上述有效干预措施作为 ERAS 脊柱手术方案的一部分，改善脊柱手术患者的麻醉管理。

2 不良反应

Hashimoto等[35]研究发现，艾司氯胺酮会影响猴脑中多巴胺D2、D3受体的结合，单次输注艾氯胺酮 (0.5 mg/kg)会导致猴纹状体中多巴胺D2、D3受体结合可用性降低。该研究表明，与 R-氯胺酮不同，艾司氯胺酮可引起纹状体中多巴胺的释放，其释放可能与艾司氯胺酮的拟精神病作用有关。此外，单剂量的艾司氯胺酮(10 mg/kg)可导致小鼠大脑区域(内侧前额叶皮层)中小白蛋白阳性细胞丢失，这可能与精神病有关。Morrison等[36]研究发现，艾司氯胺酮最常见的不良反应包括头晕、恶心、注意力不集中以及疲劳等，且艾司氯胺酮与认知能力的下降有关。Kryst 等[37]研究表明，在发育过程中反复接触类似氯胺酮的药物，会导致神经发育永久性破坏，进而对人的长期认知和行为产生灾难性的后果。Doherty 等[38]在一项艾司氯胺酮鼻喷雾剂对难治性抑郁症患者心脏安全性的研究中发现，在所有接受艾司氯胺酮治疗的患者中，有 12.8% 的患者发生了与血压升高相关的事件，有 3.0% 的患者发生了与心率异常相关的事件，该项研究最终得出如下结论：艾司氯胺酮给药后，血压升高通常是短暂的、无症状的，并且与严重的心血管安全性后遗症无关。

3 结语

综上所述，艾司氯胺酮具有抗快感缺乏、降低自杀意念、缓解焦虑、缓解支气管痉挛、改善应激、治疗慢性疼痛、神经元保护、改善神经的可塑性及神经元的活性等多重作用，其在抗快感缺乏、降低自杀意念、改善抑郁症状、附加止痛等方面的作用更强，且艾司氯胺酮的亚麻醉剂量更小，因此，患者应用后的恢复速度更快。同时，艾司氯胺酮的给药手段多样，其在心血管、拟精神病方面不良作用较少，且在难治性和超难治性癫痫持续状态的治疗中具有更大的发展潜力。虽然艾司氯胺酮已在国外上市多年，但国内使用仍较为局限。随着临床医学研究的不断发展，人们对艾司氯胺酮的研究也愈发深入，但关于艾司氯胺酮的作用机制、临床应用等方面的研究仍较少，今后的研究应加强作用机制及临床应用的深入挖掘，进而提升患者的治疗效果。