临床药师参与肺移植患者药品不良反应处置的案例分析

李 纳，刘 楠，张爱玲，朱振峰，时程程

0 引言

肺移植是多种终末期肺病和肺血管疾病唯一有效的治疗手段，患者的生活质量得到提高，生存时间延长，目前肺移植术后中位生存时间约为6.7年[1]。肺移植术后患者往往需要使用他克莫司等免疫抑制剂来预防排斥反应；使用亚胺培南西司他丁、伏立康唑等抗菌药物以及更昔洛韦等抗病毒药物来预防和治疗感染。肺移植术后患者用药种类多，用药问题复杂，不良的药物相互作用较多，药物不良反应发生的风险较高。临床药师需要对肺移植术后患者进行药学监护，开展用药教育，保障患者安全、合理用药。本文总结和分析了临床药师参与肺移植术后患者药品不良反应判别和救治的典型案例，探讨临床药师在肺移植患者ADR处置中的作用，以保障患者用药安全，减轻药源性损害。

1 案例1—他克莫司致高钾血症的不良反应

1.1 病例资料 患者，男，61岁，身高170 cm，体重53 kg，BMI 18.34 kg/m2，因“间断胸闷3年余，加重1 d”入院。入院诊断：1.间质性肺病；2.肺部感染；3.冠状动脉粥样硬化性心脏病；4.肺动脉高压。于2020年8月6日行“右肺移植术”。术后给予他克莫司胶囊 1 mg po q12h+泼尼松片25 mg po qd免疫抑制治疗，预防排斥反应。亚胺培南西司他丁1g ivgtt q8h抗细菌感染，更昔洛韦250 mg ivgtt qd抗病毒感染。伏立康唑负荷剂量400 mg ivgtt q12h，维持剂量200 mg ivgtt q12h抗真菌感染。8月12日监测伏立康唑血药浓度为8.02 μg/ml，偏高(参考范围为0.5～5 μg/ml)，他克莫司血药浓度>30.0 ng/ml，偏高且高于检测上限，血钾4.9 mmol/ml，偏高(参考范围：3.5～4.5 mmol/ml)，临床药师建议暂停使用伏立康唑和他克莫司，密切监测血药浓度和血钾变化。8月14日监测伏立康唑血药浓度为7.25 μg/ml，他克莫司血药浓度>30.0 ng/ml，血钾5.2 mmol/L，均偏高。8月15日血钾升至6.15 mmol/L，伏立康唑血药降至浓度6.30 μg/ml，他克莫司血药浓度降至30.0 ng/ml，均高于参考范围。

1.2 临床药师分析与建议 高钾血症是危及生命的急危并发症之一，需要及时发现并纠正，建议及时给予葡萄糖酸钙注射液1 g iv稳定细胞膜，碳酸氢钠注射液3 g ivgtt 促进H+-K+交换体将细胞外的K+转移至细胞内，胰岛素注射液10 IU ivgtt 促进钾离子向细胞内转运，呋塞米注射液20 mg iv促进钾的排泄等对症治疗，并告知患者禁食富含钾的水果及食物，如香蕉、橙子、紫菜等[2]。8月16日复查血钾5.58 mmol/L，仍未降至正常范围。

该患者常规剂量使用伏立康唑后测得的血药浓度为8.02 μg/ml，高于正常参考值范围，临床药师查阅患者的合并用药、检验检查结果等，分析其主要原因：①伏立康唑主要经肝脏细胞色素P450 (CYP)2C19代谢，CYP2C19 的基因多态性会影响伏立康唑的代谢。CYP2C19具有CYP2C19*2、CYP2C19*3和 CYP2C19*17等多个等位基因，其中*2和*3基因型突变活性减弱，而*17基因型突变活性相对增强。根据CYP2C19等位基因是否突变，将患者分为正常代谢型(Normal metabolizer，NM，如 CYP2C19*1/*1)、中间代谢型(Intermediate metabolizer，IM，如CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3或CYP2C19*2/*17)、慢代谢型(Poor metabolizer，PM，如CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3或CYP2C19*3/*3) 和快代谢型(Rapid metabolizer，RM，如 CYP2C19*1/*17)及超快代谢型(Ultrarapid metabolizer，UM，如 CYP2C19*17 /*17)，与正常代谢者相比，CYP2C19弱代谢者的伏立康唑暴露量平均高4倍，而中等代谢者的暴露量是正常代谢者的2倍[3]。该患者CYP2C19基因型检测结果为CYP2C19*1/*2，属于中间代谢者，可能会导致伏立康唑代谢减慢，其血药浓度升高。②患者术后伴有肺部感染，炎症指标逐渐升高，8月7日测得C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)为148.6 mg/L，8月11日CRP升高至389.68 mg/L。重度炎症可导致CYP450酶活性下降，抑制伏立康唑代谢，升高其血药浓度；CRP是临床上常用的炎症指标，可反映机体炎症反应程度，有研究表明，伏立康唑稳态谷浓度与CRP浓度呈正相关，CRP每增加1 mg/L，可提高伏立康唑谷浓度0.015 mg/L[4-5]。

伏立康唑主要经过肝脏细胞色素P450 (CYP)2C19代谢，其次通过CYP2C9、CYP3A4代谢，同时也是这些酶的强效抑制剂[6-7]；他克莫司主要经CYP3A4、CYP3A5代谢，并以CYP3A5为主；伏立康唑可通过对CYP3A4、CYP3A5的抑制作用减慢他克莫司的代谢，从而提高其血药浓度[8-10]。患者之前血钾一直处于正常水平，伏立康唑血药浓度的升高引起他克莫司血药浓度升高后，出现了血钾升高，有可能是他克莫司浓度过高引起的高钾血症。已有报道，肾移植术后患者因肺部真菌感染，口服较大剂量抗真菌药物，随后出现他克莫司血药浓度过高及高钾血症的表现，且常发生在抗真菌药物治疗后的1周内[11]。高钾血症是免疫抑制剂的不良反应，免疫抑制剂如他克莫司和环孢素可以抑制肾素释放，降低醛固酮的合成，减少集合管钾的排泌，从而引起血钾升高[12]。其中尤以他克莫司导致的高钾血症更常见，其可增加肾远端小管Na+-K+-2Cl-协同转运体的活性，使钾离子的回收增加[13]。患者加用伏立康唑后，他克莫司浓度超过中毒范围，增加了高钾血症发生的风险。

为防止他克莫司浓度升高引起的不良反应，当患者开始伏立康唑抗真菌治疗时，需要减少他克莫司的剂量。有研究报道，当伏立康唑和他克莫司同时给药时，他克莫司的剂量可经验性调整为原来的1/3，以维持他克莫司正常的血药浓度[14]。也有研究表明，伏立康唑对他克莫司的药动学影响有显著的个体差异，他克莫司的总剂量需减少为原剂量的40%～100%。因此，两药联用时，需密切监测他克莫司的血药浓度，及时调整剂量，避免药品不良反应的发生[15]。本例患者两药浓度均升高后，及时停药，8月17日复查伏立康唑血药浓度降至3.16 μg/ml，他克莫司血药浓度降至13.1 ng/ml，血钾降至4.6 mmol/L，均在正常范围内。给予患者伏立康唑片100 mg po q12h，他克莫司胶囊0.5 mg po q12h开始治疗。8月21日复查伏立康唑血药浓度为1.75 μg/ml，他克莫司血药浓度为11 ng/ml，均在正常范围内，未再升高。患者的他克莫司血药浓度和血钾浓度变化趋势见图1。

图1 患者他克莫司血药浓度和血钾浓度变化趋势

2 案例2—伏立康唑致肝损伤的不良反应

2.1 病例资料 患者，男，38岁，身高175 cm，体重60 kg，BMI 19.59 kg/m2，因“口服农药70 ml 6 h余，出现腹痛、腰痛、心慌”于2020年10月4日入院。入院诊断：急性农药中毒(敌草快)。给予洗胃、催吐、导泻、血液透析、血液灌流促进毒物排泄与减少毒物吸收，连续监测血药浓度，密切关注患者血中敌草快浓度。10月13日监测患者血中敌草快浓度为阴性。后患者出现急性肾衰竭，双肺纤维化合并感染、呼吸衰竭，于2020年10月31日行“同种异体原位双肺移植术”。术后给予他克莫司胶囊1 mg po q12h+泼尼松片30 mg po qd+吗替麦考酚酯胶囊0.5 g po q12h免疫抑制治疗，预防排斥反应；亚胺培南西司他丁1 g ivgtt q8h，更昔洛韦针250 mg ivgtt qd，伏立康唑负荷剂量400 mg ivgtt q12h，维持剂量200 mg ivgtt q12h抗感染治疗。11月4日，复查伏立康唑血药浓度为3.26 μg/ml(在正常范围内)，他克莫司血药浓度为3.2 ng/ml(偏低)，暂未调整剂量。11月9日，复查伏立康唑血药浓度为2.49 μg/ml(在正常范围内)，他克莫司血药浓度为4.3 ng/ml仍偏低，他克莫司胶囊剂量遂增加至1.5 mg po q12h。11月12日，复查伏立康唑血药浓度为0.38 μg/ml，他克莫司血药浓度为3.1 ng/ml，均低于参考范围，伏立康唑片剂量增至300 mg po q12h。11月20日，复查伏立康唑血药浓度为0.86 μg/ml，他克莫司血药浓度为5.5 ng/ml，仍低于参考范围，伏立康唑片继续增加剂量至0.4g po q12h。11月23日，复查伏立康唑血药浓度为1.33 μg/ml，达到目标浓度；他克莫司血药浓度为7.7 ng/ml，血药浓度虽较前上升，但仍较低，剂量再次调整，增至2 mg po q12h。11月11日起，患者肝功能指标持续升高，谷氨酰转肽酶(Gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)和碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)分别从167、174 U/L升至30日的798、331 U/L；丙氨酸氨基转移酶(Alanine transaminase，ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(Aspartate transaminase，AST)分别从48、26 U/L升至30日的69、75 U/L。临床药师仔细审核医嘱发现，随着伏立康唑剂量增加，患者肝功能受损，其相关肝功能指标持续升高。11月30日，复查伏立康唑血药浓度为2.65 μg/ml；他克莫司血药浓度为12.5 ng/ml，血药浓度均在正常参考范围内。临床药师建议停用伏立康唑，给予泊沙康唑口服混悬液5 ml po tid 继续抗真菌治疗。12月3日复查肝功能指标GGT和ALP分别降至529 U/L和314 U/L，ALT和AST分别降至67 U/L和29 U/L，后肝功能持续好转；至12月17日GGT 50 U/L，ALP 90 U/L，ALT 5 U/L，AST 9 U/L，均降至正常范围，未再升高。患者肝功能相关指标变化趋势见图2。

图2 患者肝功能指标变化趋势

2.2 临床药师分析及建议 该患者伏立康唑主要代谢酶CYP2C19基因型检测结果为CYP2C19*1/*1，为正常代谢者，未携带有可能导致药物代谢增快的*17突变基因，但在使用伏立康唑12 d后，出现血药浓度降低的现象，可能与炎症指标的下降有关。患者炎症指标CRP由11月4日的261.33 mg/L逐渐降至11月11日的40.4 mg/L，炎症指标的下降可能减弱代谢酶的抑制作用，从而导致伏立康唑代谢增快，其血药浓度降低[4-5]。患者使用他克莫司后，血药浓度偏低的因素：①该患者他克莫司主要代谢酶CYP3A5基因型为CYP3A5*1/*3(中间代谢者)，药物代谢较CYP3A5*3/*3(弱代谢者)基因型患者快，血药浓度偏低。携带CYP3A5*1/*1基因型和CYP3A5*1/*3基因型患者推荐的起始剂量应增加至标准剂量的1.5～2倍，才能达到目标血药浓度[16]。患者CYP3A4基因型为CYP3A4 *1/*1G，会升高酶活性，加快他克莫司的代谢，导致他克莫司血药浓度降低，CYP3A4*1G基因型患者他克莫司所需日剂量要显著高于CYP3A4*1/*1基因型患者[17]。②患者术后伴有贫血，11月1-23日血红蛋白维持在62～72 g/L，他克莫司与红细胞结合力强，其稳态全血浓度与血红蛋白呈显著正相关，血红蛋白的降低会导致他克莫司血药浓度的降低，可能与他克莫司结合型药物减少，游离型药物增加，导致肝脏对药物的清除增加有关[18]。

患者肝功能各项指标升高，排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤后，考虑药物性肝损伤可能性较大。临床药师对患者的用药进行仔细审查，并查询相关药品说明书，他克莫司、更昔洛韦、亚胺培南西司他丁、伏立康唑说明书中均明确载明有肝毒性。采用RUCAM (Roussel uclaf causality assessment method，RUCAM)量表评估药物诱发的肝损伤的因果关系，他克莫司、更昔洛韦、亚胺培南西司他丁的评分结果均为8分，很可能；伏立康唑的评分结果为11分，极可能[19]。查阅病史，发现患者肝功能损害与伏立康唑增加剂量后有明确的时间关系，且合并使用的其他可能致肝损伤的药物在未停用的情况下，将伏立康唑更换为泊沙康唑后，肝功能逐渐恢复正常，考虑伏立康唑所致肝损伤的可能性较大。

Luong等[20]研究结果显示，肺移植患者应用伏立康唑后 51%的患者出现肝毒性，34%的患者停药，肺移植围术期(移植后30 d内)使用伏立康唑与延迟开始(围手术期后)使用相比，肝毒性风险增加了4倍，且与肝毒性独立相关。Tan等[21]研究结果显示，伏立康唑的血药浓度水平可能不是预测肝毒性的有用指标，无法确定其毒性阈值。但也有研究认为，伏立康唑导致的肝损伤与血药浓度呈正相关，血药浓度>5 mg/L时，肝损伤发生率显著增加[22]。目前，伏立康唑血药浓度与肝毒性之间的关系尚存争议。本例患者围术期内使用伏立康唑，有较高的肝毒性风险，即使伏立康唑血药浓度在正常范围内，仍然出现了肝损伤。伏立康唑致肝损伤的机制仍不明确，Wu等[23]利用代谢组学的研究方法显示，氧化应激是伏立康唑诱导肝毒性的主要原因。

泊沙康唑不经过CYP450酶代谢，约15%的药物在肝脏转化为葡萄苷酸化衍生物经肾脏排泄，77%的药物不经代谢以原形通过粪便排出体外，其口服混悬液常见不良反应为恶心、头痛、呕吐、腹痛、皮疹等，症状较轻微，大多数情况下不需要停药；长期治疗其肝酶升高等不良反应的发生率保持在较低水平[24]。计建军等[25]的Meta分析研究表明，泊沙康唑预防侵袭性真菌感染时，其全因死亡率和侵袭性真菌感染引起的死亡率均低于其他抗真菌药，且未增加不良反应的发生率，甚至比伏立康唑的不良反应发生率更低。Tang等[26]回顾性比较泊沙康唑和伏立康唑预防接受化疗或造血干细胞移植的中国恶性血液病患者侵袭性真菌病的疗效和安全性，泊沙康唑组(81例)仅出现1例胃肠道反应(1.23%)的不良事件，伏立康唑组(83例)出现1例幻听(1.20%)，2例幻视(2.41%)和8例肝功能异常(9.64%)共11例不良事件(1 vs.11，P=0.003)，泊沙康唑的安全性要高于伏立康唑。Heinz等[27]研究因难治性或对伏立康唑不耐受的血液病伴发真菌感染患者在转换为泊沙康唑序贯治疗后的肝功能相关指标，结果表明，相关指标水平在伏立康唑治疗期间增加，而在转换为泊沙康唑治疗后减少：AST(增加：31.9 U/Lvs.减少：19.6 U/L)，ALT(增加：32.4 U/Lvs.减少：19.8 U/L)，GGT(增加：124.2 U/Lvs.减少：152.3 U/L)和ALP(增加：71.5 U/Lvs.减少：40.3 U/L)，改用泊沙康唑治疗后患者的肝毒性都有所降低，与伏立康唑相比，泊沙康唑表现出更好的耐受性，可能是一种合适的补救治疗选择。

Martinez-Casanova等[28]研究也表明，泊沙康唑的肝毒性发生率较低，且口服泊沙康唑作为出现伏立康唑诱导的肝毒性后的抢救治疗是安全有效的。本例患者更换为泊沙康唑后，肝功能相关指标逐渐恢复正常。

3 总结

肺移植术后患者用药较多且复杂，导致ADR发生的风险较高。本文总结分析了临床药师参与肺移植患者使用他克莫司导致高钾血症和伏立康唑导致肝损伤的ADR的判别和救治。临床药师通过审核医嘱信息，查询文献资料，结合治疗药物监测手段，判别可能出现ADR的药物，所提出的用药建议均被医生采纳，提高了临床药师的认可度。临床药师可以将ADR的处置作为临床工作的切入点，分析ADR的诱发因素，判别ADR的发生，并及时干预、帮助医生制定救治方案，提高临床参与度。同时也要注重专业技术的提高，熟悉各种药物的药理学和药动学特点、不良反应及可能存在的药物相互作用，能够提前预防不良反应的发生，从而促进临床安全、合理用药。