1例成人法洛四联症患者围手术期药学监护实践

袁海玲，洪术霞，路小寒，武 琼，徐丽婷

0 引言

法洛四联症(Tetralogy of fallot，TOF)是最严重的紫绀型先心病之一，其发病率约为1/3 000，未经治疗者仅约2%可存活至40岁[1]。随着对TOF病理生理的深入了解及心血管外科技术的快速发展，大多数患者在婴幼儿期即被发现并接受手术治疗[2]。但在我国经济及医疗卫生条件欠发达地区，由于对此类疾病认识不足，部分患者就诊较迟，甚至到成年才接受诊治。成人TOF患者由于组织长期缺氧，心、肝、肾、凝血等重要器官功能受损，术后并发症较多，手术时年龄大被认为是TOF患者围手术期死亡的一个危险因素，因此，成人TOF患者围手术期管理有其特殊性[3]。本文通过对1例成人TOF患者围手术期药学监护实践进行总结，以期为临床药师参与此类特殊疾病围手术期患者用药监护提供参考。

1 病例资料

患者，男，54岁，因“间断咯血10个月，加重1周”入院。①现病史：患者于2014年4月无明显诱因出现咯血，为鲜红色，量约20 ml，给予云南白药止血治疗1周，未再咯血。2019年1月受凉后再次出现咯血，为鲜红色血液或血痰，量约40 ml，经诊断为“支气管扩张”，给予对症治疗。此后间断咯血，自行口服“云南白药、三七粉”对症治疗后可缓解。患者1周前受凉后再次出现咯血，为鲜红色血液或暗红色血痰，每日量约50 ml，自行口服云南白药、安络血等药物治疗后咯血量较前无减轻，就诊前1 d咯血加重，量约400 ml，为进一步诊治收住入院。患者自发病以来精神、食欲、睡眠欠佳，大小便未见异常，体重较前无明显变化。②既往史：自幼患有“先天性心脏病”(具体不详)，2个月前因“头晕”发现血压升高，院外口服硝苯地平控释片治疗，血压波动于130～140/70～80 mmHg；否认家族遗传病史及食物、药物过敏史。

入院诊断：1.支气管扩张；2.I型呼吸衰竭；3.原发性高血压；4.先天性心脏病。患者入院后完善相关检查，心脏彩超示先天性心脏病：法洛四联症，体肺侧支血管形成。出院诊断：1.咯血；2.I型呼吸衰竭；3.原发性高血压；4.法洛四联症。

2 主要治疗经过

患者入院后积极完善相关检查，给予白眉蛇毒血凝酶、酚妥拉明、酚磺乙胺及氨甲环酸联合止血治疗，同时给予硝苯地平控释片降压。临床药师不建议氨甲环酸与酚磺乙胺联合用于咯血急救治疗，临床医生采纳药师建议。治疗第2天，患者间断咯血，为鲜红色血液或暗红色血痰，量约70 ml，无发热、胸痛、呼吸困难等症状。查体：体温36.8 ℃，脉搏97次/min，呼吸16次/min，血压128/80 mmHg。口唇紫绀，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心率78次/min，律齐，胸骨左缘可闻及3/6级收缩期吹风样杂音。实验室检查结果提示：WBC 8.02×109/L，N 75.7%；PCT 0.14 ng/ml；HBG 144 g/L；BNP 350.10 pg/ml；HsTnT 230.20 pg/ml；Myo 34.8 ng/ml；CK-MB 11.71 ng/ml；心脏彩超示：法洛四联症。患者咯血量明显减少，继续目前方案治疗。治疗第3天，患者无咯血，晨起咳少量暗红色血痰，停用酚妥拉明。治疗第5天，患者一般情况可，未再出现咳血症状，停用白眉蛇毒血凝酶。治疗第7天，患者一般情况可，无不适。治疗第9天，患者生命体征平稳，拟行主-肺动脉侧支栓塞术及全麻体外循环下TOF根治术。

术前进行多学科讨论，临床药师提出以下意见：①患者行胸外科手术，可能污染的病原菌有金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌等，围手术期预防用抗菌药物可选择二代头孢菌素头孢呋辛；②围手术期液体治疗应采用目标导向液体治疗方式进行个性化补液。

治疗第10天，患者术后第1天，持续监测生命体征平稳。查体：体温36.3 ℃，脉搏93次/min，呼吸22次/min，血压138/70 mmHg。患者术后给予氨溴索化痰、艾司奥美拉唑钠预防应激性溃疡、枸橼酸芬太尼联合氟比洛芬酯止痛治疗，药师综合评估患者的情况后，建议单用枸橼酸芬太尼止痛治疗，临床医生采纳药师建议。治疗第11天，患者神志清楚，自主呼吸。查体：体温38.8 ℃，脉搏103次/min，呼吸25次/min，血压140/80 mmHg。听诊双肺呼吸音粗，可闻及湿性啰音。复查血常规,提示WBC 17.10×109/L，PCT 7.05 ng/ml。床旁超声提示左室收缩功能基本正常；胸部X线检查显示斑片状浸润影。患者出现发热、白细胞计数及降钙素原水平较前1 d明显升高，结合胸片检查结果考虑为肺部感染，给予头孢曲松抗感染。治疗第13天，患者腹胀不适，查体：体温37.5 ℃，脉搏92次/min，呼吸23次/min，血压138/78 mmHg。听诊双肺呼吸音粗，湿性啰音较前减轻。复查血常规，提示WBC 14.56×109/L，PCT 3.45 ng/ml。痰培养结果提示肺炎克雷伯菌，对头孢曲松敏感。患者感染指标较前下降，继续目前抗感染方案治疗。患者腹胀不适，考虑可能与使用氨溴索及艾司奥美拉唑钠有关，停用上述2种药物。治疗第15天，患者病情平稳，无不适，胸部手术切口敷料完整，右侧纵隔引流管处少量清亮液体渗出。治疗第17天，患者一般情况可，神志清，精神可，饮食睡眠可，大小便正常。实验室检查结果提示：WBC 8.7×109/L，PCT 0.27 ng/ml，K+3.3 mmol/L。患者体温连续正常3 d，感染相关指标恢复正常，停用抗菌药物；患者血钾较低，给予氯化钾缓释片口服补钾治疗。治疗第22天，患者一般情况可，神志清，精神可，饮食睡眠可，大小便正常。患者恢复良好，办理出院手续。患者住院期间主要药物治疗方案见表1，实验室主要检查结果见表2。

表1 患者主要药物治疗方案

表2 患者住院治疗期间实验室检查结果

3 药物治疗方案分析及临床药学监护

3.1 止血用药分析及药学监护 患者就诊前1 d咯血加重，量约400 ml，为大咯血[4]。大咯血的病死率约为6.5%～38%，其中窒息是死亡的主要原因[5]。大咯血时应根据患者病情和药物特点合理选择止血药物。垂体后叶素具有止血效果明确、起效迅速的特点，白眉蛇毒血凝酶通过促进凝血因子活性发挥止血作用，在大咯血治疗时联合上述两种药物可加强止血效果[4]；但垂体后叶素收缩支气管动脉和肺小动脉，可引起血压升高、头痛、心悸、胸闷等不良反应，对于同时患有冠心病、高血压的患者应慎用或禁用。该患者原发性高血压、先天性心脏病，不宜选择垂体后叶素止血治疗，因此,临床选择酚妥拉明联合白眉蛇毒血凝酶止血治疗。酚妥拉明为α-受体阻断剂，可以直接舒张血管平滑肌，降低肺动静脉血管压力，达到止血目的，可用于垂体后叶素禁忌时的大咯血患者[5]。

患者入院后临床拟联合氨甲环酸及酚磺乙胺止血治疗，药师不建议这两种药物联合用于咯血的急救治疗，原因如下：①氨甲环酸及酚磺乙胺在大咯血急救时作用较弱，不宜用于咯血急救治疗[4]；②酚磺乙胺具有增强毛细血管抵抗力、降低毛细血管通透性作用，并可增强血小板的聚集性和黏附性，促进血小板释放凝血活性物质，缩短凝血时间，达到止血效果[6]，但酚磺乙胺疗效有限，循证医学证据欠缺，且存在引起血栓形成风险[5]。

酚妥拉明常见不良反应为直立性低血压，心动过速或心律失常，用药过程中患者需要卧床休息，注意观察患者的血压、心率和心律的变化，并随时根据患者血压、心率及心律变化调整药物的剂量和滴速。白眉蛇毒血凝酶不良反应发生率较低，偶见过敏样反应，应注意监测患者皮肤症状。该患者在使用酚妥拉明及白眉蛇毒血凝酶治疗期间未出现上述不良反应。

3.2 围手术期液体治疗用药分析及药学监护 液体治疗的原则是复苏、常规维持、纠正失衡、重分布及再评估[7]。围手术期液体治疗可有效稳定机体内环境，保证器官组织供氧，促进有效血容量的恢复，是外科患者围手术期治疗的重要组成部分[8]。围手术期目标导向液体治疗是通过个性化补液，维持相应的血流动力学指标在正常或超常范围，以确保循环血容量在合适的范围内。文献报道围手术期目标导向液体治疗较传统补液策略能更好地改善患者组织器官灌注，减少术后并发症的发生，缩短住院时间[9]。

该患者围手术期在持续输注新鲜冰冻血浆基础上给予复方电解质注射液、羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液进行液体治疗，通过心电监护评估患者血容量，调整输液的速度及液体总量。复方电解质注射液为新一代晶体补充液，不含乳酸，所含电解质成分比例与人体细胞外液较为相似，有利于改善机体循环[10]。羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液分子质量较小且相对集中，降解快，安全性更好，对凝血和肾功能的影响较小。临床药师密切监测患者液体的输注速度、凝血功能及肝肾功能(见表2)，患者无不良反应发生。

3.3 围手术期血压管理及药学监护 围手术期高血压不仅会增加术中、术后创面出血几率，还会明显增加心、脑血管事件及死亡率；围手术期低血压导致组织器官低灌注，增加术后脑卒中、心肌缺血及急性肾损伤等风险[11]。围手术期血压管理可减少并发症、降低死亡率及总住院费用[12]。心脏外科手术需要麻醉及体外循环，一般围手术期血压控制目标为平均动脉压<90 mmHg或收缩压<140 mmHg。术前需要充分的镇静，先麻醉后再降压；术中体外循环中动脉压一般维持在 50～80 mmHg；术后完善镇痛，消除高血压诱因，根据心功能状况合理控制血压[13]。

该患者在全身麻醉体外循环下行主-肺动脉侧支栓塞术及全麻体外循环下TOF根治术，既往有高血压病史，院外口服硝苯地平控释片降压治疗。硝苯地平为钙离子通道阻滞剂，能增加静脉麻醉药、吸入麻醉药、肌松药和镇痛药的作用，且对血流动力学无明显影响，故术前无需停药[14]；术中体外循环中动脉压维持在70～80 mmHg；术后根据心功能状况血压控制在100～130/60～80 mmHg。

3.4 围手术期疼痛管理及药学监护 术后疼痛管理不仅最大限度地降低了患者的疼痛，而且有助于患者早期活动及功能恢复，达到缩短住院时间、减少医疗费用和提升患者住院满意度的目的，更重要的是可有效避免术后慢性疼痛等相关并发症的发生[14]。非甾体类抗炎药(NSAIDs)与阿片类药物联用可减少阿片类药物用量，并降低阿片类药物不良反应，提高患者术后的舒适度，加快康复[15]。但NSAIDs药物存在消化道风险、心血管风险、肝毒性、肾毒性、影响血小板功能及导致神经系统和皮肤的不良反应。围手术期使用NSAIDs类药物应充分评估患者是否存在上述风险或不良反应发生的风险[16]。临床医生给予该患者阿片类药物联合NSAIDs类药物氟比洛芬酯止痛治疗。药师综合评估患者情况，入院时咯血，既往有高血压病史，目前肾功能指标异常，且行主-肺动脉侧支栓塞术及全麻体外循环下TOF根治术后易发生心力衰竭、急性肾损伤，因此不建议阿片类药物联合氟比洛芬酯，临床医生采纳药师建议。单用阿片类药物枸橼酸芬太尼止痛治疗后评估患者镇痛疗效：静息下VAS 评分为1分，镇静评分为1分，无明显睡眠障碍及运动阻滞，药物不良反应轻微。

3.5 抗菌药物用药分析及药学监护

3.5.1 初始抗菌药物选择 根据《2015版抗菌药物临床应用指导原则》，胸外科手术常见病原菌为金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌及革兰阴性杆菌，手术预防用药可选择第一、二代头孢菌素；当手术时间超过3 h或超过所用药物半衰期的2倍以上时，术中应追加1次[17]。该患者在全身麻醉体外循环下行主-肺动脉侧支栓塞术及全麻体外循环下TOF根治术，术前30 min给予头孢呋辛1.5 g预防感染，手术时间为496 min，超过8 h，因此术中补充给予头孢呋辛0.75 g，围手术期预防用药品种选择、给药时机、给药剂量均符合指导原则。

3.5.2 抗感染治疗药物选择 患者术后第2天出现发热，体温38.8 ℃，实验室检查结果提示：WBC 17.10×109/L，N 87.40%；PCT 7.05 ng/ml，听诊双肺呼吸音粗，可闻及湿性啰音，结合胸片检查结果考虑为术后肺部感染。患者肺部感染可能的病原菌包括鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌及大肠埃希菌等；该患者既往无细菌定植史，近期未使用过三代头孢菌素，根据本院病原学流行情况，评估患者不存在多重耐药风险[18]，结合TOF术后易发生急性肾损伤及患者目前肾功能指标异常情况，药师建议选择头孢曲松经验性抗感染治疗；治疗2 d后，患者临床症状好转，感染相关指标较前下降；痰培养结果提示肺炎克雷伯菌，对头孢曲松敏感，评估患者抗感染治疗方案有效。头孢曲松为三代头孢菌素，对革兰阳性菌及阴性菌均有杀菌作用，并对革兰阳性菌及阴性菌的大多β-内酰胺酶具有很高的稳定性，可用于肺炎链球菌、甲氧西林敏感葡萄球菌等所致的各种感染以及敏感肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌所致严重感染，如下呼吸道感染、血流感染等，且头孢曲松肾毒性小，在肾功能减退时可按原治疗剂量使用，临床采纳药师建议。治疗7 d后，患者体温及各项感染指标恢复正常，未出现与用药相关不良反应。

3.6 围手术期肺保护用药分析及药学监护 TOF矫治术难度大、时间长，易导致肺表面活性物质降低和肺泡萎缩而诱发肺部感染[19]。氨溴索可增加肺泡表面活性物质，具有抗炎、抗氧化和清除体内自由基的作用，对肺损伤有保护和治疗作用[20-22]，为预防和治疗术后相关肺部并发症的有效药物[23-24]。有报道，氨溴索预防术后并发症的推荐剂量为1 g/d[23]，该患者给药剂量为60 mg/d，给药剂量欠合理。氨溴索可引起上腹部不适、纳差、腹泻等不良反应。该患者给予氨溴索治疗3 d后出现腹胀不适，因此停用氨溴索。

3.7 围手术期预防应激性溃疡用药分析及药学监护 患者行主-肺动脉侧支栓塞术及全麻体外循环下TOF根治术，手术时间超过8 h，根据《质子泵抑制剂临床应用指导原则 (2020 年版)》，手术时间>3 h的复杂手术为诱发应激性溃疡的严重危险因素，具有使用质子泵抑制剂静脉注射预防应激性溃疡的指征[25]，因此给予该患者艾司奥美拉唑钠预防应激性溃疡的发生，给药合理。艾司奥美拉唑钠常见ADR为腹痛、便秘、腹胀、恶心、呕吐等消化系统表现[26]，以及头疼、头晕等神经系统表现，该患者给予艾司奥美拉唑钠及氨溴索治疗后出现腹胀不适，不排除与这两种药物均有关系，因此用药3 h后停药，患者停药后腹胀不适症状改善。

4 小结

成人TOF患者因病史较长，各组织长期处于缺氧状态，心、肝、肾、凝血等重要器官功能受损，术后并发症较多，给手术治疗和围手术期的处理增加了难度。临床药师可协助临床医生对患者围手术期及术后药物的治疗进行合理选择，及时调整治疗方案，并在此基础上进行合理的药学监护[27]。在本例患者的治疗过程中，临床药师根据TOF成年患者病理生理及实验室相关检查结果，结合药物本身特点，协助临床医生合理选择治疗药物，为患者制定合理的个体化治疗方案，并对患者进行全程药学监护，尽可能提高治疗效果，减少或避免药物不良反应的发生，最终保障了患者治疗的安全、有效及合理，同时也体现了药师在医疗团队中的重要协同作用。