中医药治疗儿童癫痫的临床研究评价指标及相关问题*

吴上彬 ，朱征 ，陈芯莹 ，杨京华 ，王辉

（1.广东省中医院儿科，广州 510000；2.广东省中医院文子源学术流派传承工作室，广州 510000；3.天津中医药大学研究生院，天津 301617；4.天津中医药大学循证医学中心，天津 301617）

癫痫是一种以持久性的致痫倾向为特征的脑部疾病，临床出现两次（间隔至少24 h）非诱发性癫痫发作时就可确诊为癫痫[1]。癫痫典型表现为突然仆倒，昏不识人，口吐涎沫，两目上视，肢体抽搐，惊掣啼叫，喉中发出异声，片刻即醒，醒后如常人。癫痫是最常见和最致残的神经系统疾病之一[2]，所有年龄段皆可发病，大约75%的癫痫始于儿童时期[3]。癫痫是造成全球神经系统疾病负担的第三大因素[4]，是重大公共卫生问题[5-6]。

研究显示癫痫发病率在出生第1年最高，为144/10万人；1～10岁为58/10万人，其中活动性癫痫发病率为0.62%[7]。中国儿童癫痫发病率为151/10万/年[8]，癫痫持续发作可能会影响儿童的生长发育和智力，发作持续时间越长、发病年龄越低，患儿智力受损越严重。癫痫发作10年后，26%的患儿智商分数低于80分[9]。抗癫痫药物治疗是目前癫痫治疗的首选方案，根据癫痫发作类型的不同，一线治疗药物有所差别，在治疗药物选择上儿童与成人一致[10]。

中医药及中西医结合治疗在儿童癫痫治疗方面具有一定的优势[11]。当前已有中医药治疗儿童癫痫的临床研究发表，而恰当选择评价指标对临床研究的疗效评价尤其重要。本研究为系统梳理中医药治疗儿童癫痫的临床研究评价指标使用情况，分析其科学性和合理性，对已发表的中医药治疗儿童癫痫的随机对照试验进行汇总分析。为后续研究方案的设计和优化提供参考，也为构建中医药治疗儿童癫痫的临床研究核心指标集奠定基础[12]。

1 资料与方法

1.1 检索方法 计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据库（WanFang Data）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、PubMed、The Cochrane Library和 Embase数据库，同时追踪已检出文献的参考文献，以提高查全率。检索时间为从建库至2021年6月31日。

中文数据库检索词为癫痫、痫病、痫证、儿童、儿科、患儿等；英文数据库的检索词为Epilepsy、seizure disorder、awakening epilepsy、epilepsy awakening、epilepsy cryptogenic、cryptogenic epilepsies、Traditional Chinese Medicine、Herbalmedicine、pediatrics、child 等。

1.2 纳入标准 1）研究类型：随机对照试验。2）研究对象：明确符合癫痫诊断标准、年龄≤18岁的患者。3）干预措施：中医药治疗，包括中药汤剂、中成药、针灸、推拿等。4）评价指标：研究采用的所有指标，包括有效性评价指标和安全性评价指标等。

1.3 排除标准 1）合并其他疾病的研究。2）重复发表的研究。

1.4 数据提取 由2名研究者按照纳入、排除标准独立进行筛选和资料提取，并交叉核对。如遇分歧，经讨论解决。采用Excel表格进行信息提取，提取内容包括：研究题目、作者、发表年份、研究试验组患者数、对照组患者数、干预措施、对照措施、评价指标等。

2 结果

2.1 文献筛选流程 初筛获得5 394篇文献，其中中文文献5 383篇，英文文献11篇。查重后共得到3649篇文献，通过阅读标题及摘要纳入文献147篇，阅读全文复筛，排除90篇，最终纳入文献57篇，均为中文文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Literature search and selection process

2.2 纳入研究基本信息 提取了纳入中医药治疗儿童癫痫随机对照试验的发表时间、患者数、试验组和对照组的治疗方案等信息并进行分析。研究的基本信息详见开放科学（资源服务）标识码（OSID）。

2.2.1 发表年份 57个随机对照试验最早发表于2001年，自2013年始，中医药治疗儿童癫痫的研究数有所上升[13]，2015年和2016年各有7篇随机对照试验发表。2013年后发表的中医药治疗儿童癫痫的随机对照试验为37个（64.91%）。结果见图2。

图2 中医药治疗儿童癫痫随机对照试验发表时间Fig.2 Posted time of randomized controlled trials of childhood epilepsy treating by traditional Chinese medicine

2.2.2 纳入病例数 57个中医药治疗儿童癫痫的随机对照试验纳入患者数为37～190例。患者数为50例以下的研究共7个（12.28%）；患者数介于50～100例的研究34个（59.65%）；患者数大于100例的研究16个（28.07%）。

2.2.3 干预措施类型 根据试验组的治疗方案，将纳入的中医药治疗儿童癫痫随机对照试验的干预措施进行分类，共得到7类。其中干预措施为中药汤剂的研究32个（56.14%），包括醒神愈痫汤、定痫汤加减、止痫汤和地龙消痫汤等；干预措施为中成药的研究15个（26.32%），包括复方丹参片、羚羊角颗粒、愈痫灵颗粒、羚羊角颗粒等；干预措施为中药汤剂联合针灸的研究4个（7.02%）。见表1。

表1 纳入研究干预措施分类统计Tab.1 Classified statistics of interventions for included literature

2.3 评价指标情况

2.3.1 指标频次 57个随机对照试验共报告95个评价指标，指标共计使用206次。其中有效性指标80个，共计使用171次；安全性指标15个，共计使用35次。单个研究评价指标数量最少为1个，最多达12个，使用5个及以上评价指标的研究共19个（33.33%）。

有效性指标方面，单个研究中最少使用1个，最多达11个，其中使用5个及以上有效性指标的研究有11个（19.30%），使用5个以下有效性评价指标的研究有46个（80.70%）。

安全性指标方面，单个研究中最少使用0个，最多使用4个。29个研究使用1个安全性指标（50.88%），26个研究未选择安全性指标（45.61%）。其中1个研究使用4个安全性指标，分别为血常规、肝功能、肾功能、不良反应情况，1个研究使用2个安全性指标，分别为不良反应情况、治疗安全性。

2.3.2 主次要指标 57个随机对照试验仅有1个研究明确了主要指标，此研究[14]所选用的主要评价指标为疾病疗效、中医证候疗效、认知功能测验和智力测验，未提及次要指标；其余研究均未明确主要指标和次要指标。

2.3.3 指标域及归类 将提取的指标名称进行规范化处理，具体包括：1）在保证原意不变的情况下进行规范表述，如将癫痫发作频率、癫痫发作次数、发作频率、癫痫发作频次等统一标化为“癫痫发作频率”。2）对同一指标不同表达方式进行合并，如将临床疗效、疗效判定、疗效评定、疗效评估、临床症状改善情况等统一归为“临床疗效”。3）将理化检查指标进行归类整理，如将血清S100β、血清胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、血清高迁移率族蛋白（HMGB1）、血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）等统一归为“血清标志物”。将血清白细胞介素（IL）-6、血清IL-1β、血清基质金属蛋白酶（MMP）-9、血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血清超敏 C 反应蛋白（hs-CRP）统一归为“炎症因子”。

按照上述的规范方法，将95个指标规范为21个指标。根据指标的功能属性，参照COMET手册，按照症状体征、中医证候、理化检查、生活质量、安全性指标、远期预后、经济学评估7个指标域进行归类统计[15]，详见OSID。具体指标归类情况见图3。

图3 中医药治疗儿童癫痫随机对照试验评价指标域及指标归类Fig.3 Classification of clinical evaluation outcomes for randomized controlled trials of childhood epilepsy treating by traditional Chinese medicine

3 讨论

57个中医药治疗儿童癫痫的随机对照试验共报告了95个评价指标。通过对指标进行汇总分析，发现其存在指标名称不规范、主要指标和次要指标报告不全及数量不当、安全性指标选用不规范、忽视安全性指标、忽视经济性指标和远期预后指标等问题。

3.1 指标名称不规范 中医药治疗儿童癫痫的随机对照试验指标选用存在不规范现象，主要表现在以下几个方面：1）同一指标名称使用随意，如癫痫发作情况有癫痫发作频率、癫痫发作次数、发作频率等多个表达。2）将连续变量的指标变换为分类变量的指标形式，如脑电图异常波形次数变换为脑电图改善率。3）指标的疗效判定标准不一致，如临床疗效包括《中药新药指导原则》《小儿癫痫诊疗方案》等不同的判定标准。4）指标测量时点报告不全，如仅12个研究报告了指标的测量时点，对于癫痫而言，意识障碍量表、智力量表和脑电图等指标在不同的时间点测量可能结果会有很大的差别，因此需要报告测量时点。5）同一指标的测量时点差异大，如超氧化物歧化酶（SOD）指标，测量的最短时间为15 d，最长为360 d。相同指标的测量时间不一致，代表的临床意义可能不同。以上指标选用不规范现象将影响研究结果的二次利用，不利于临床研究结果转化为临床决策证据，将在一定程度上造成研究浪费[16]。

3.2 主要指标和次要指标选用不恰当 主要指标和次要指标的选择需要根据研究目的以及研究类型而定，主要指标需要具备公认度、客观性和易测量等特点。主要指标应与试验的主要目的相关，确切反映药物有效性或安全性，研究方案制定阶段即需要确定主要指标的名称、数量及测量方法[17]。通常一个临床试验主要指标只有1个，且用于估计试验样本量，如同时评价多个主要指标，需要考虑控制Ⅰ类错误的方法[17]。

次要指标用于回答与试验目的相关的问题，一个临床试验中通常有多个次要指标。次要指标本身不足以为疗效评价提供可以信服的直接证据，尤其在主要指标未显示出统计学意义时，应该对次要指标进行分析，但其分析结果多被认为是支持性的或探索性的结果[18]。而在探索性临床试验中，主要指标和次要指标的结果均可为进一步的临床试验设计提供线索。若研究开始后或统计分析阶段再改变指标的定义或测量标准将降低结果的可信度。

3.3 中医指标选用较少 中医立足的根本在疗效，中医药临床研究应注重中医药治疗优势和特点的评价，在中西医联合用药的研究中需要突出中医药干预措施的主要性和代表性，因此需要选择合适的中医药特色指标[19]。本研究纳入的中医药治疗儿童癫痫随机对照试验中中医药相关指标仅有中医症状积分和中医证候积分，45个研究（78.95%）未报告中医证型及中医诊断依据，缺乏对中医药指标选用的重视。

中医药治疗儿童癫痫的随机对照试验选用中医药相关指标较少可能与当前缺乏公认的中医药特色指标相关，也可能与研究者为了使研究结果得到更广泛的认可，主动选择西医指标有关。因此需要加强中医药指标的研制和能反应中医药特色疗效的西医指标的发掘。

3.4 安全性指标选用不规范 有效性和安全性是干预措施在临床应用需要考虑的两个最重要的因素，而药品的不良反应是其固有属性，更应密切关注药品安全性问题。研究显示，药物不良反应是欧盟导致住院死亡的第5大原因[20]，与不良反应相关的住院患者占总体住院患者数的6.5%[21]。

安全性评价方面除需报告不良事件发生率、不良反应发生率和不良事件的发生过程等，还应根据干预措施的具体情况选用恰当的评价指标。如抗癫痫药物丙戊酸钠对年龄小于2岁或有遗传代谢病的儿童有发生肝损害的危险性[22]，肝功能即是重要的安全性评价指标；卡马西平可能导致心动过缓、心律失常等不良反应[23]，心电图则是这类药物临床研究选用的重要安全性评价指标。本研究中45.61%的随机对照试验未报告安全性评价指标，安全性指标选用的规范性需进一步提高。

3.5 忽视经济性指标和远期预后指标 儿童癫痫的缓解率、病死率是患儿、家长和医生最关心的问题，其次智力、学习、社交和认知功能也是判断预后的重要指标。通过分析发现，中医药治疗儿童癫痫随机对照试验采用的指标以中间指标为主，如发作频次、持续时间、炎症因子等，远期指标如痊愈、认知能力和智力量表等选用较少。由此可以看出指标选择未充分考虑临床决策的需要，对于儿童神经系统类疾病，尤其是癫痫可能导致认知功能减退，缺乏远期预后类指标将使研究的临床价值大打折扣。

此外，发表于国际高水平期刊的相关随机对照试验常从有效性、安全性和经济性等方面评价药物的疗效，直接指导临床用药。如抗癫痫药物的两项重要研究SANAD I研究[24]和SANAD II研究[25]从有效性、安全性及经济性方面对传统抗癫痫药和新型抗癫痫药进行比较，最终推荐拉莫三嗪作为部分癫痫发作的一线用药。研究使用质量调整生命年（QLAY）和增量成本-效果比（ICER）相对量化地评价药物治疗效果和成本效益[25]，而中医药治疗儿童癫痫的随机对照试验中忽视了对这类评价经济性指标的使用。