益气养荣组方对脾肾两虚型小细胞肺癌患者化疗后免疫功能干预效果随机对照研究*

王振强 ，王洪亮 ，陈晶晶 ，张庆江 ，赵阳 ，李小江 ，董雪珊 ，赵芳 ，张瑞 ，赵怡然

（1.河北中医学院附属沧州中西医结合医院，沧州 061000；2.天津中医药大学第一附属医院，天津 300381；3.华北理工大学，唐山 063210；4.河北大学，保定 071002）

小细胞肺癌是肺癌中恶性程度较高的分型，虽然发病率在肺癌中比较低，但是其进展较快，容易发生转移。化疗是治疗小细胞肺癌的有效方案，但是化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也对机体的正常细胞造成无差别破坏[1]，尤其是对于增殖旺盛的骨髓造血细胞，破坏更为明显。白细胞、中性粒细胞均在机体免疫系统中起到重要作用，免疫系统低下的患者白细胞水平会明显降低，进而继发感染性疾病[2]。对于化疗后患者免疫功能降低的情况，西医以药物升高白细胞作为主要解决方案，但是部分效果不佳，因为白细胞过低而不得不停止化疗。针对这种情况，中医认为由于患者正气虚损所致，因此通常以补气扶正为主要治疗方案。河北中医学院附属沧州中西医结合医院近年来使用自拟方剂益气养荣组方对脾肾两虚型小细胞肺癌化疗患者骨髓抑制进行治疗，得到了良好的临床疗效。本研究观察该药物对患者免疫功能的影响，汇报如下。

1 资料与方法

1.1 患者选择 随机选择2018年1月—2019年6月至本院行小细胞肺癌化疗治疗患者120例进行本次研究。所有患者均经病理学检验确定诊断为小细胞肺癌。将所有符合纳入标准的患者按照入院时间排序，使用随机数字表法将符合纳入标准的患者分为观察组和对照组，各60例，观察组患者男47例，女 13例，年龄 40～72岁，平均年龄（58.62±5.13）岁，病理分期Ⅰ期15例，Ⅱ期29例，Ⅲ期16例，卡氏评分（KPS）（80.21±4.20）分。发病部位左肺26例，右肺34例。对照组患者男44例，女16例，年龄41～74岁，平均年龄（57.04±5.29）岁，病理分期Ⅰ期16例，Ⅱ期 24例，Ⅲ期 20例，KPS评分（81.06±7.33）分。发病部位左肺28例，右肺32例。两组患者性别、年龄、病理分期、KPS评分、发病部位差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本次研究报请医院伦理委员会研究并予以批准（批件编号：2016063）。

纳入标准：1）经病理诊断或细胞学诊断为小细胞肺癌患者。2）接受EC化疗方案治疗的患者。3）符合中医辨证脾肾两虚证型的患者。4）化疗前常规心、肝、肾以及造血功能检查均无异常。5）KPS评分≥60分。6）预计生存期大于3个月。7）患者及家属知情同意并签署知情同意书。

排除标准：1）不符合纳入标准。2）年龄18岁以下或75岁以上（含75岁）。3）本次入院前3周内应用有关升白细胞药者。4）因感染、免疫等其他因素引起的白细胞减少症患者。5）妊娠妇女、精神病患者等不能配合治疗者。6）依从性差者。7）对中药过敏者。8）存在骨髓转移瘤侵犯者。

剔除标准：研究过程中患者出现病情恶化、病危等需及时抢救而停止化疗的情况；出现严重不良事件/不良反应的受试者；患者不能坚持治疗中途要求退出者；未能按治疗方案执行者。临床研究过程中出现以上几种情况中的1种则中止该病例的观察，将其剔除本研究，记录该病例被剔除的原因及其与本研究的关系，附于病例报告表之内。

参照《中药新药临床研究指导原则》（试行）的有关内容制定脾肾两虚证诊断标准[3]。主症：乏力，咳嗽，气短，腰膝酸软，大便溏薄或干结难排；次症：咳痰，纳呆，呕恶，畏寒肢冷，夜寐不安。舌质淡或暗，舌体胖可见舌边齿痕，苔白或腻，脉沉细。具备主症2项加次症1项，或主症1项加次症3项即可诊断。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 所有患者均给予EC（依托泊苷+卡铂）方案进行化疗，卡铂AUC＝5，溶于5%葡萄糖注射液500 mL中第1日静脉点滴，依托泊苷注射液100 mg/m2溶于0.9%氯化钠注射液500 mL，第1、2、3日静脉点滴，21 d为1个疗程。

对照组：患者给予常规止呕（托烷司琼、胃复安等）、护肝（异甘草酸镁等）、护胃（奥美拉唑等）治疗，根据患者具体情况进行相应处理。

观察组：在对照组治疗方案基础上给予中药汤剂益气养荣组方进行治疗。每日1剂，水煎，取汁500 mL，分2次口服，每个化疗周期从化疗第1日开始给药，时间持续2周。自拟益气养荣汤由黄芪30 g，党参 15 g，茯苓 15 g，白术 15 g，补骨脂 15 g，白芍 30 g，鸡血藤 30 g，姜黄 20 g，当归 6 g，女贞子15 g，墨旱莲 15 g，甘草 15 g，焦山楂、焦神曲、焦麦芽各30 g，鸡内金30 g，猫爪草15 g，蜂房8 g组成。随症加减：外感者加葛根、金银花等；气虚明显者重用黄芪、菟丝子、五味子、人参，并予以仙鹤草、山药等；阴虚明显者，加沙参、麦冬、石斛、女贞子、墨旱莲、鳖甲等；热毒盛者，重用生地黄、石膏、连翘、葛根、西洋参；热壅血瘀者，加生地黄、牡丹皮、赤芍、紫草、茜草；热闭心包者加羚羊角粉，必要时服安宫牛黄丸等。

观察组和对照组连续干预2个化疗周期。

1.2.2 分析指标 1）比较两组患者干预前后血常规：比较两组患者化疗前、化疗1个疗程后14 d、化疗2个疗程后14 d中性粒细胞（NEUT）、白细胞（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）变化情况。取患者静脉血5 mL给予血常规检测。所有检验均在本院检验科进行，严格按照试剂盒要求进行操作。

2）比较两组患者治疗后骨髓抑制情况：比较两组患者两次化疗发生骨髓抑制情况，以及两个化疗周期患者骨髓抑制发生率。骨髓抑制根据世界卫生组织（WHO）抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准中的骨髓抑制分度标准进行评估[4]，共分为0度、Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度5个等级。等级越高，骨髓抑制越严重。

3）比较两组患者干预前后免疫功能变化：比较两组患者化疗前，和第2次化疗结束后21 d时患者的免疫功能。

免疫功能检查方法：取患者空腹肘正中静脉血10 mL，立即加入肝素抗凝。在流式细胞分析仪下检验CD4+T淋巴细胞亚群、CD8+T淋巴细胞亚群，以及CD4+/CD8+的比值。

1.3 统计学方法 用SPSS 23.0统计学数据处理软件处理研究中所有相关数据，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料采用例数及百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用Mann-Whitney U检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者干预前后血常规变化情况比较 两组患者干预前WBC、PLT、NEUT、Hb水平无统计学差异（P>0.05），化疗1个疗程后14 d、化疗2个疗程后14 d两组患者上述血常规指标与干预前相比均有升高（P<0.05），观察组各时间点各项指标均高于对照组，且具有统计学差异（P<0.01）。见表1。

表1 两组患者干预前后血常规变化情况比较（±s）Tab.1 Comparison of blood routine changes of patients between two groups before and after intervention（±s）

表1 两组患者干预前后血常规变化情况比较（±s）Tab.1 Comparison of blood routine changes of patients between two groups before and after intervention（±s）

注：与同一时间点的对照组比较，**P<0.01；与同组干预前比较，#P<0.05。

组别 例数 时间节点 WBC（×109/L） PLT（×109/L） NEUT（%） Hb（g/L）对照组 60 干预前 6.64±0.32 211.41±21.57 60.65±4.19 134.32± 9.16 60 化疗 1 个疗程后 14 d 5.40±0.82# 164.23±18.47# 51.67±5.20# 101.32±10.16#60 化疗 2 个疗程后 14 d 5.46±1.19# 172.44±20.25# 50.61±7.13# 109.32± 8.18#观察组 60 干预前 6.78±0.38 214.23±18.96 60.58±4.19 133.32± 8.15 60 化疗 1 个疗程后 14 d 6.14±0.54**# 185.55±20.25**# 56.67±6.23**# 106.38± 9.24**#60 化疗 2 个疗程后 14 d 6.63±0.95**# 192.48±20.69**# 58.75±6.20**# 126.30±10.19**#

2.2 两组患者治疗后骨髓抑制分度比较 两组患者两次化疗发生骨髓抑制分度情况均有统计学差异（P<0.05），观察组患者2次化疗出现0度骨髓抑制分别为21例、19例，明显高于对照组9例、6例；观察组发生III度、IV度骨髓抑制第1次化疗为3例、1例，低于对照组8例、4例；第2次化疗为4例、2例，低于对照组10例、6例。见表2。

表2 两组患者干预前后骨髓抑制分度比较Tab.2 Comparison of the grading of bone marrow depression of patients between two groups before and after intervention例

2.3 两组患者骨髓抑制发生率比较 观察组两次化疗患者骨髓抑制发生率均低于对照组，且具有统计学差异（P<0.05）。见表3。

表3 两组患者骨髓抑制发生率比较Tab.3 Comparison of incidence of bone marrow depression of patients between two groups 例（%）

2.4 化疗前后免疫功能比较 两组患者化疗前CD3+T、CD4+T、CD8+T、CD4+/CD8+、自然杀伤细胞（NK）水平均无统计学差异（P>0.05），化疗2个疗程后CD3+T、CD4+T、CD4+/CD8+、NK 水平与化疗前相比均有所降低（P<0.05），CD8+T水平无明显改变（P>0.05），观察组化疗后 CD3+T、CD4+T、CD4+/CD8+、NK水平均高于对照组（P<0.05或P<0.01），CD8+T水平组间比较无统计学差异（P>0.05）。见表4。

表4 两组患者化疗前后免疫功能比较（±s）Tab.4 Comparison of immune function of patients before and after chemotherapy（±s）

表4 两组患者化疗前后免疫功能比较（±s）Tab.4 Comparison of immune function of patients before and after chemotherapy（±s）

注：与同组化疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05，##P<0.01。

组别对照组例数60时间节点化疗前CD3+T CD4+T CD8+T CD4+/CD8+ NK 70.11±6.87 34.96±12.14 16.92±9.24 3.77±0.53 13.52±4.62 60 化疗后观察组 60 化疗前 69.32±7.04 35.13±10.59 16.77±8.08 3.72±0.64 13.44±4.19 60 化疗后 67.41±6.52*# 29.74±13.55*# 16.53±7.30 2.24±0.66*# 12.11±4.57*##64.28±7.03* 21.71±10.90* 16.87±8.41 1.87±0.73* 10.03±4.04*

3 讨论

小细胞肺癌是起源于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤，具有起病隐匿，进展快的特点，在确诊时只有不足30%的患者处于局限期，其余70%的患者已经处于广泛期，因此预后不佳[5]。化疗是恶性肿瘤的重要治疗手段之一，尤其是对于小细胞肺癌患者而言，化疗更为重要。一方面小细胞肺癌患者相当大的一部分在发现时已经发生了转移或者扩散[6-7]，无法通过手术进行根治，另一方面小细胞肺癌的癌细胞对化疗药物敏感，因此化疗的效果也比较理想。但化疗药物无差别杀伤机体细胞，尤其是增殖较快的骨髓细胞破坏更为明显，因此很多患者化疗后会出现骨髓抑制[8]。骨髓是血细胞前体生长分化的部位，这部分细胞中所包含的淋巴细胞、中性粒细胞是细胞免疫的重要组成部分。一旦发生了骨髓抑制，则外周血中的细胞死亡后得不到及时补充，就会导致患者出现贫血、免疫功能降低等问题，不仅导致患者出现相关的不良反应，也影响了后续化疗的进行[9-11]。同时，免疫力过低的患者容易继发感染，严重则会危及生命。因此，如何改善小细胞肺癌患者化疗后的免疫功能，成为临床研究的重点课题之一[12]。

中医将患者出现的神疲乏力、懒言、容易患病等特征归于气虚范畴，化疗后出现的相关症状的病因是由于正虚邪实，外界药毒攻伐所致[13]。肿瘤患者化疗后正气虚弱，脾肾两虚导致患者气血不足，精气衰弱，进而发生免疫功能减退的情况[14]。脾气虚弱则不思饮食，肾气不足，则骨髓无以填充，血生化无源。气血虚弱，人体营卫虚耗，免疫功能进一步降低[15]。如果出现面色不华、自汗怕冷、气短，倦怠乏力等气虚症状，以及眩晕耳鸣、腰膝酸软等肾虚症状，则说明患者出现脾肾阳虚的证候。此时化疗药物的药毒进入身体，正气无力抵抗，则出现胃不受纳、气不生血等情况，即恶心呕吐、血象及肝肾功能发生异常。因此对于小细胞肺癌化疗后出现脾肾两虚的患者，治疗应该以“扶正为主，兼以祛毒”[16-17]。

自拟益气养荣汤为王振强主任医师经十余年临床治疗小细胞肺癌化疗后骨髓抑制的有效经验方[18]，但是临床实践过程中发现该方剂对于提高化疗患者免疫功能也有确切疗效[12]。方中黄芪、党参为君药以补中益气；当归、白芍为臣药以养血补血，当归配黄芪乃取当归补血汤之义，有补气生血之效；补骨脂、鸡血藤、姜黄等为佐使药以益气扶正、解毒祛瘀，起到了补而不滞，行而不伤正的效果；女贞子、墨旱莲相配乃二至丸组成，其功效为滋补肝肾、填精益髓；猫爪草解毒散结，蜂房攻毒止痛，两者配合共奏清热解毒、消肿止痛之用；焦三仙、鸡内金消食开胃；甘草调和诸药。全方首尾呼应，组方严谨，用药精炼，相辅相成，效果显著[19]。本方以益气养血为主，少佐解毒通络之品，使毒消络通，从而达到“阴平阳秘”“气血相和”之态。气血充足则免疫功能得以恢复，因此该方剂对于提高化疗患者免疫功能也有显著作用[20-21]。

从本次研究来看，化疗1个疗程后14 d、化疗2个疗程后 14 d两组患者 WBC、PLT、NEUT、Hb指标与干预前相比均有升高，且观察组各时间点各项指标均高于对照组，说明益气养荣方具有治疗骨髓抑制的作用，能够更好地提高患者的外周血象；两组患者两次化疗发生骨髓抑制分度情况均有统计学差异（P<0.05），均为0度患者对照组低于观察组，Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制患者对照组高于观察组。观察组两次化疗患者骨髓抑制发生率均低于对照组，且具有统计学差异（P<0.05）。说明该中药方剂能够降低骨髓抑制发生率，减轻骨髓抑制的严重程度。这与该方剂“扶正为主，祛毒为辅”的治疗原则密切相关。方中大量补气血药物使患者气血充足，正气恢复，祛毒药物使药毒排出体外，起到标本兼治的作用。两组患者化疗2个疗程后CD3+T、CD4+T、CD4+/CD8+、NK水平与化疗前相比虽有所降低，观察组化疗后 CD3+T、CD4+T、CD4+/CD8+、NK 水平均高于对照组（P<0.05），说明该方剂能够改善患者的免疫功能。一方面药物提升了外周血中的白细胞水平，另一方面药物改善了患者气虚的状态。元气充足，则免疫功能就会增强[22]。

综上所述，益气养荣组方对脾肾两虚型小细胞肺癌化疗患者的骨髓抑制具有很好的治疗效果，可以降低骨髓抑制的发生率，同时能够提高患者的免疫功能，应于临床推广应用。本次研究受到条件所限，纳入的样本较少，同时对化疗药物的限制较多，未能对更多患者以及使用其他化疗方案患者发生不良反应后使用该方剂的效果进行观察，因此后续仍需要开展大量临床研究。