体质量指数与胃癌病人远期全因死亡风险的剂量效应研究

施婷婷，王家红，费广梅，郑强，余昌俊

超重和肥胖的患病率逐年增加，根据世界卫生组织（WHO）最新报道，肥胖已经成为导致全球范围内人数死亡排名第5 的危险因素［1］。肥胖病人往往合并有严重的慢性疾病［2-3］，如糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中和各种恶性肿瘤［4-6］（如乳腺癌，前列腺癌和结肠癌）。在临床工作中，体质量指数（BMI）是评估病人营养状态最常用的指标之一。根据WHO 指南，本研究按病人术前的BMI 值可对其体型划分为4 种：偏瘦（＜18.5 kg/m2）、正常（18.5 kg/m2≤BMI＜25.0 kg/m2）、超重（25.0 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2）和肥胖（≥30 kg/m2）［7］。胃癌病人术前的营养状态往往对治疗方法和预后有着重要影响。现有的文献关于BMI 与胃癌病人远期预后的报道大多集中在西方人群，且WHO 标准对肥胖的定义，并不一定能代表中国人群。对中国人群的报道较少，缺乏对于BMI 和胃癌病人术后死亡风险剂量效应的研究。因此，本研究旨在探讨BMI 对中国胃癌病人远期全因死亡风险的剂量效应。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性收集自2010 年1 月至2011年5 月期间，在安徽医科大学第一附属医院接受根治性全胃或者部分胃切除治疗（对于进展期胃癌加D2淋巴结清扫术）病人的资料。排除术前接受新辅助化疗的病人，接受姑息性手术治疗的病人和术前或术后合并其他类型的肿瘤，以及对于观测指标数据缺失的病人均予以排除。术后以电话的方式随访病人的生存状态，随访截至2020 年3 月。本研究已取得病人或其近亲属知情同意。本研究已获得安徽医科大学第一附属医院伦理委员会批准（编号Quick-PJ 2018-02-16）。

1.2 数据收集收集纳入研究对象的临床病理资料，其中包括：年龄、性别、术前BMI、血红蛋白浓度、手术时间、手术方式、胃切除方式、吻合方式、肿瘤部位、TNM 分期、Borrmann 分型、病理类型、分化程度、肿块长度、癌结节和5年生存率。胃癌的病理分期参照美国癌症分期联合委员会发布的第七版指南［8］，根据TNM分期进行肿瘤分期。

1.3 统计学方法连续型变量以± s 的形式表示，分类变量以例（%）的形式表示。首先采用单因素Cox比例风险回归模型确定纳入多因素模型的协变量，其次校正这些变量后探讨各组BMI（偏瘦、正常、超重和肥胖）对胃癌病人预后的影响。最后采用限制性立方样条多因素Cox比例风险回归模型探讨BMI 与胃癌病人全因死亡风险的剂量效应。检验水准为0.05。以上统计分析均以STATA 16.0完成。

2 结果

2.1 胃癌病人临床病理基本特征共有593 例病人纳入此项研究，临床病理基本特征见表1。

2.2 BMI 与胃癌病人全因死亡风险的Cox 比例风险回归模型表2 给出的15 个变量是可能影响病人预后的具有临床意义的指标或者是根据阅读文献挑选出来的协变量。将单因素回归结果中P＜0.10的年龄、胃切除方式、吻合方式、肿瘤部位、TNM分期、病理类型、分化程度、肿块长度、癌结节共9个变量纳入多因素Cox 比例风险回归模型的分析中。在校正了上述9 个变量后，多因素分析回归模型结果表明，相对于BMI 正常组（参照组），偏瘦、超重、肥 胖 的HR 95%CI 分 别 为0.92（0.64，1.32）、1.08（0.78，1.49）、1.07（0.43，2.67），对于预后的影响均差异无统计学意义（均P＞0.05）。

2.3 BMI 与胃癌病人全因死亡风险的限制性立方样条Cox 比例风险回归模型上述的经典模型虽然可以表现出暴露与结果变量之间的风险评估，但是无法表达出连续暴露和结果之间的关联，也即忽视了BMI 的剂量效应。因此，我们在此基础上联合了限制性立方样条模型来拓展Cox比例风险回归模型的应用优势，实现BMI 与远期全因死亡风险之间的相关性。根据Harrell［9］推荐，本研究选取5 个节点（P5，P27.5，P50，P72.5和P95），运行限制性立方样条模型。在校正了“2.2”中9个变量后，结果表明，BMI和胃癌病人术后全因死亡风险存在着线性关系（非线性关联χ2=3.98，P=0.26），但无论BMI 取何值，其95%CI包含了1，BMI对于胃癌病人远期全因死亡风险无影响。如图1 所示，当BMI=25 kg/m2时，病人的全因死亡风险为0.87［95%CI：（0.60，1.27）］，差异无统计学意义（P=0.466）；当BMI=30 kg/m2时，病人的全因死亡风险为0.85［95%CI：（0.35，2.03）］，差异无统计学意义（P=0.587）。根据TNM 肿瘤分期将胃癌病人分为Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ期两组，校正了上述变量后，模型结果表明，BMI 对于胃癌Ⅲ期病人远期全因死亡风险也无影响，见图2。

3 讨论

BMI 作为肥胖的评价指标得到了广泛的认可。目前对于肥胖的界定标准来源于西方国家人群。然而，由于饮食习惯和生活方式的差异，不同的种族人体的脂肪和肌肉分布不同。例如，我国的超重肥胖体质病人多为腹型肥胖。根据WHO 标准，Bhaskaran 等［10］在分析360 万英国成年人群BMI 和全因死亡率的关系时发现，其中超重和肥胖的病人占48%，并报道偏瘦和肥胖均是增加全因死亡率的危险因素。然而，本研究结果表明仅有16%的研究对象是超重或肥胖的状态，显著低于国外报道。因此，应用WHO 标准制定的临界值对BMI 进行分类，存在主观性，可能不代表中国人群，容易产生偏倚。限制性立方样条回归是常用于拟合自变量和因变量非线性关系的模型，且能提供连续性暴露和结果变量的关系［11-12］。

表2 胃癌593例生存时间的单因素Cox比例风险回归模型

图1 基于限制性立方样条Cox比例风险多因素回归模型分析体质量指数与胃癌病人全因死亡风险的剂量效应

图2 基于限制性立方样条Cox 比例风险多因素回归模型分析体质量指数与胃癌病人全因死亡风险的剂量效应（亚组分析：TNM 分期Ⅰ/Ⅱvs.Ⅲ）

本研究结果表明，BMI 可能对于胃癌病人远期全因死亡无影响。这与Sahakyan 等［13］研究的结果相似，肥胖不降低胃癌病人术后长期预后。葛国朝等［14］研究也发现BMI 对胃癌预后无影响。这与Tsujinaka 等［15］研究结果不同，超重肥胖的胃癌病人接受手术治疗后，其5 年生存率显著高于非超重肥胖的病人。尽管，一些研究表明肥胖是引起消化道恶性肿瘤（食管癌，胃癌，肝细胞癌，胰腺癌和结直肠癌）发病的危险因素［16］。但是，随着胃癌病人的胃部被全部或部分切除，病人的BMI 将会不断下降，术前肥胖病人可能会因为这些消耗而达到正常水平，而术前正常或偏瘦的病人，由于消化道被重建，影响营养摄入，可能会导致营养不良状态。这与肥胖病人减重手术的原理一致，通过减小胃容量，而达到减重效果。Davis 等［17］在研究376 例胃癌病人术后1 年体质量丢失比例中发现，术后体质量会下降8%～15%。超重病人可能会因为体质量的丢失而达到理想的BMI 值，从而提高了远期预后。Wang 等［18］基于576 例中国胃癌病人研究表明，术后一年病人的体质量下降超过10%是影响病人预后的高危因素。

根治性全胃或胃部分切除加D2淋巴结清扫术是治疗局部进展期胃癌的标准化手术方式，相对于早期或局部进展期胃癌而言，Ⅲ期淋巴结清扫操作要求极为重要，也更加困难；相对于体质偏瘦或正常的病人而言，肥胖体质可能会导致病人腹部脂肪堆积，阻碍开放性手术的视野，限制手术操作空间，从而提高消化道重建术的难度，可能降低标准D2淋巴结清扫手术效果［19］。因此，本研究针对TNM Ⅲ期的病人进行了亚组分析，结果表明肥胖也并不增加胃癌Ⅲ期病人远期全因死亡的风险，腹型肥胖对手术的难度并未转化成远期生存率的临床差异。

本研究采用BMI 与胃癌病人全因死亡风险的限制性立方样条多因素Cox 比例风险回归模型，避免了对BMI 进行分组，实现了BMI 和胃癌病人全因死亡风险的剂量效应。由于回顾性研究的限制，一些可能会影响病人预后的混杂因素无法加入模型中，例如病人是否有合并症（高血压、冠心病等）、吸烟和饮酒与否。并且本研究所纳入的人群中肥胖病例数占比较少，因此后期尚须纳入更多肥胖人群的临床试验来验证肥胖对胃癌远期全因死亡风险的影响。

综上，BMI 可能对于胃癌病人远期全因死亡风险无影响。