奥扎格雷联合替罗非班治疗进展性脑卒中的疗效 及对血小板功能的影响观察

周丽娜，高万龙，李铁柱，王忠海*

（1.北京协和医院保健医疗部，北京 100730；2.沈阳积水潭医院神经外科，辽宁沈阳 110027）

脑卒中是临床上常见的脑血管疾病，分为进展性和非进展性，进展性脑卒中（progressive ischemic stroke，PIS）是卒中发生1周内，神经功能损伤进行性加重，25%～40%为缺血性脑卒中，其预后差，有着极高的病死率和病残率[1]。目前对于PIS尚无特效的治疗及预防方式，临床上溶栓治疗虽效果确切，但由于治疗时间窗和禁忌证严格、老年患者不耐受等有一定程度的限制[2]。奥扎格雷钠是一种血栓素合成酶抑制剂，在生理上具有高效性和选择性的优势，可有效减少血栓烷生成，预防血小板堆积、扩张血管，并在改善血管栓塞急性期进展、循环障碍具有较强的作用。有研究表明，替罗非班作为血小板表面糖蛋白的受体拮抗剂，能有效抑制血小板聚集，疗效显著[3]，但其辅助治疗PIS患者血小板功能有待证实。本研究旨在研究奥扎格雷联合替罗非班对进展性脑卒中患者的治疗效果、血小板功能及日常生活能力的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年5月至2020年9月沈阳积水潭医院收治的100例PIS患者为研究对象，采用随机双盲对照法分为对照组和联合组，每组50例。对照组患者中男性24例，女性26例；年龄48～65岁，平均年龄（60.38±5.12）岁；受教育年限6～12年，平均受教育年限（9.55±2.18）年；梗死部位：基底部20例，小脑12例，其他18例。联合组患者男性27例，女性23例；年龄48～66岁，平均年龄（61.54±4.33）岁；受教育年限8～15年，平均受教育年限（10.89±3.16）年；梗死部位：基底部18例，小脑15例，其他17例。两组患者年龄、梗死部位、受教育年限等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间有可比性。本研究经沈阳积水潭医院医学伦理委员会批准，患者或其家属均对研究知情并签署知情同意书。纳入标准：①为颅外/颅内大动脉闭塞引起的急性前循环缺血性卒中[4]；②进行性发作，美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）评分增加4分；③治疗前 NIHSS 评分6～19分；④时间窗限制为6～72 h；⑤改良 Rankin 量表(mRS)评分[5]为0～2分。排除标准：①合并器质性损伤；②心肾功能不全；③精神方面疾病等。

1.2 治疗方法开始研究时两组患者均予以吸氧、改善微循环、降低颅内压等治疗。联合组患者给予奥扎格雷钠注射液（河南天致药业有限公司，国药准字H20113011，规格：4 mL∶80 mg/支）联合盐酸替罗非班氯化钠注射液[远大医药（中国）有限公司，国药准字H20041165，规格：100 mL∶5 mg]治疗：取40 mg奥扎格雷纳溶于250 mL 0.9%氯化钠溶液溶液，静脉注射，2次/d；12.5 mg替罗非班注射液溶于0.9%氯化钠溶液，静脉泵入，前30 min泵入速度为0.4 μg/(kg·min)，30 min后速度改为0.1 μg/（kg·min）射入，泵入持续时间共108 h。对照组患者仅采用奥扎格雷，用法用量与联合组一致。两组患者均持续用药2周。

1.3 观察指标①比较两组患者临床疗效。使用《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》[6]评估。痊愈：没有发生病残，神经功能损伤评分下降≥90%；有效：发生病残，神经功能损伤评分下降40%～89%；无效：神经功能损伤评分下降≤39%。总有效率=（痊愈+有效）例数/总例数×100%。②比较两组患者治疗前、治疗2周后血浆黏度和血小板聚集率。采集患者治疗前后的静脉血5 mL，分别采用旋转式黏度测量方法和二磷酸腺苷（ADP）诱导法测定血浆黏度和血小板聚集率，所有试剂均采用法国STAGO公司的相关试剂盒。血浆黏度正常范围0.85～1.99 mPa·s，血小板聚集率正常范围35%～65%。③比较两组患者日常活动能力变化情况。使用日常生活活动能力量表（ADL）[7]测评患者日常活动能力：0～49分为严重功能障碍；50～70分中度功能缺陷；71～95分为轻度功能缺陷；96～100分为自理。

1.4 统计学分析使用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以[例(%)]表示，非等级资料组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较治疗2周后联合组患者总有疗效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者疗效比较 [例(%)]

2.2 两组患者治疗前后血浆黏度和血小板聚集率比较治疗前两组患者血浆黏度和血小板聚集率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者血浆黏度和血小板聚集率低于治疗前，且联合组明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后血浆黏度和血小板聚集率比较（±s）

表2 两组患者治疗前后血浆黏度和血小板聚集率比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

组别 例数血浆黏度(Pa·s) 血小板聚集率(%)治疗前 治疗2周后 治疗前 治疗2周后联合组502.18±0.541.78±0.24*68.44±2.3563.12±1.56*对照组502.13±0.631.92±0.15*68.33±2.5865.24±2.15*t值 0.329 2.709 0.173 4.371 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 两组患者日常活动能力分度比较治疗前两组患者日常活动分度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2周后联合组患者日常活动分度明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者日常活动能力分度比较 [例(%)]

3 讨论

PIS作为常见的脑血管病，在脑卒中病例中发病率达到30%，可在48 h内可出现病情严重恶化，与非进展性脑卒中相比有较高的病死率和病残率，使患者生命安全受到威胁[8]，其多由于脑组织局部供血不足导致脑部缺血、缺氧，从而诱发组织病变坏死。

随着我国老龄化社会进程加剧，临床上PIS的发病率呈现逐年上升趋势，已对人们生命安全构成严重威胁。血小板活化引发血栓进展是PIS中不可忽视的病理、生理变化，在早期或急性期应以降低血液黏度、扩张脑血管、减轻脑缺血、降低病残率及提高生存率为目的，因此早期干预血栓进展进程是临床治疗的重点措施。

现阶段，循证医学证据指出，预防治疗PIS的方法中抗血小板治疗较少[9]。替罗非班是一种非肽类的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的可逆性拮抗剂，在血小板聚集过程可与有关的血小板表面受体结合。既往研究认为，盐酸替罗非班可阻断纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合，防止血小板的交联和聚集，从而防止血栓形成[10]。已有研究证实，替罗非班联合小剂量肝素可有效治疗PIS[11]。而且，替罗非班能特异性快速防止血小板聚集，且常作用在血小板聚集的最终出路，而暂停输入数小时可使血小板功能完全恢复，因此在PIS治疗中已逐渐成为研究热点[12]。奥扎格雷和替罗非班都是抗血小板聚集药物，奥扎格雷可抑制血栓素合成，进而可抑制前列腺素H2转化为血栓烷A，帮助血小板衍生的前列腺素H2转向内皮细胞，除抗血小板聚集、防止形成并疏通血栓功能外，还可很好地降低凝血速度，使血栓自动溶解，脑血管扩张，增加脑循环血流量，促进脑组织微循环、加强能量代谢，并已在临床中广泛应用于脑血管疾病治疗。有研究指出，替罗非班可显著加强PIS患者的神经功能和日常生活能力，且对改善患者预后具有较好的临床价值，该药物可有利于预防颈动脉粥样硬化，并促进斑块溶解，对机体内血脂代谢进行调节[13]。本研究通过对两种药物进行联合治疗，结果发现，奥扎格雷不仅能抗血小板聚集和解除血管痉挛，同时还能改善大脑微循环和代谢障碍。本研究结果显示，治疗2周后联合组患者总有疗效率高于对照组，说明奥扎格雷联合替罗非班可提高临床治疗效果，这与李强[14]的结果一致。同时本研究还发现，治疗2周后联合组患者血浆黏度和血小板聚集率明显低于对照组，提示奥扎格雷联合替罗非班可有效抑制血小板聚集，促进血浆黏度和血小板聚集率降低，这一结果与豆冬霞[15]的研究一致。另有研究指出，奥扎格雷钠能够提升小鼠常压缺氧条件下存活时间，提高心脏的缺氧耐受性，同时提升肾上腺素引发的心肌耗氧量，从而避免心肌缺血、缺氧症状[16]；奥扎格雷钠能抗血小板聚集，使机体血液黏度降低，预防红细胞大量聚集，使微循环状态得到改善，预防高凝状态，并有效促进体循环及肺部压力降低[17]。本研究结果显示，治疗2周后联合组患者日常活动能力明显强于对照组，说明奥扎格雷联合替罗非班疗效确切，有效改善神经功能损伤，进而提高生活质量。以上研究结果均证实，奥扎格雷联合替罗非班在PIS治疗中效果确切且临床应用药物不良反应小，利于减轻神经功能损伤并对血小板活化功能进行抑制。

综上所述，奥扎格雷联合替罗非班可有效改善PIS患者凝血状态，提高治疗效果及日常生活质量，可作为一种PIS临床治疗中较为安全且有效的新方案，显著改善神经功能以及血小板功能，值得在临床上应用。