盐酸文拉法辛合成工艺改进

陈仕云, 高永好, 杨士伟, 吴宗好, 何 勇

盐酸文拉法辛合成工艺改进

陈仕云1, 高永好2, 杨士伟2, 吴宗好2, 何 勇3

(1. 合肥学院 分析测试中心, 安徽 合肥 230601; 2. 合肥华方医药科技有限公司, 安徽 合肥 230088;3. 合肥工业大学 化学与化工学院, 安徽 合肥 230009)

为了改进盐酸文拉法辛的合成工艺以利于工业化生产，提出用乙酸替代盐酸制备1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己醇乙酸盐(3)，无需解离，直接进入下一步反应。以对甲氧基苯乙腈和环己酮为原料，经缩合、还原、甲基化反应合成盐酸文拉法辛，总收率在62% 以上，通过核磁共振对结构进行表征。培养(3)的单晶并通过X射线衍射仪测定晶体结构。结果表明：优化后的工艺路线具有产品纯度高、操作简单、易工业化等优点；晶体为正交晶系，空间群为2(1)/，晶胞参数为：=(0.671 7±0.001 2) nm，=(0.939 1±0.001 8) nm,=(2.757 0±0.000 5) nm，=90°，=90°，=90°，＝(1.739 1±0.000 5) nm3，＝4,＝0.083 mm-1，(000)＝676，晶体密度为1.186 g×cm-3。用差热同步分析法考察(3)的热性能，熔点为161.52 ℃，热分解温峰为258.42 ℃，热稳定性较好。

盐酸文拉法辛；工艺改进；晶体结构；热性能

1 前言

盐酸文拉法辛(Venlafaxine hydrochloride，1)为5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)双重再摄取抑制剂(SNRIs)，是二环类非典型抗抑郁药。化学名为(±)-1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]-环己醇盐酸盐，由美国Wyeth-Ayerst公司研发，片剂和缓释胶囊分别于1994年和1997年在美国上市，临床主要用于治疗各种类型抑郁症[1-2]，多年来均居世界畅销药物的前列。盐酸文拉法辛缓释片为第5批国家集采产品，因此对盐酸文拉法辛原料合成工艺的改进，提高收率，降低成本具有重要意义。

根据合成化合物(1)的起始物料不同，合成方法主要有以下4种[3]。

(1) 4-甲氧基苯乙酸为原料，经二氯亚砜酰氯化、二甲胺胺化、环己酮加成、最终硼氢化钠还原反应得到盐酸文拉法辛，收率38%。Arnalot 等[4]经乙醇酯化、与甲酸乙酯Claisen缩合、二甲胺胺化反应、催化氢化反应、环己酮格氏反应得到盐酸文拉法辛，需要用到腐蚀性试剂氯化亚砜，废酸气不利于环境保护且在应用格氏试剂时条件也较苛刻，给工业化生产带来一定的局限性。

(2) 4-甲氧基苯甲醛[5]为原料，与环己酮经格氏、氧化、溴化、氰化、催化还原及甲基化反应得到盐酸文拉法辛，收率24.2%。该路线较长，收率较低，且用到了剧毒试剂氰化物，工业化应用价值不大。

(3) 以苯甲醚为原料[6]，与氯乙酰氯经Friedel-Crafts酰化反应、二甲胺胺化反应、还原溴代反应及格氏加成反应得到目标产物，收率11%。该路线反应步骤长，收率低，生产成本高，且需使用格氏试剂和PBr3，不利环境保护和产业化生产。

(4) 以甲氧基苯乙腈为原料，与环己酮在碱性条件下[7-9](氢化钾、醇钠、氢氧化钠)下进行缩合反应，再用NaBH4、氢化铝锂或钯碳等体系还原，最后经甲基化反应得化合物(1)，总收率50% 以上；以氢化钾为碱催化剂时，使用量大、且需对溶剂进行无水化处理；在还原反应中，硼氢化钠用量大，过量硼氢化钠后处理麻烦；以氢化铝锂为还原剂，溶剂需无水处理且容易着火，后处理过程中产生大量的固废、废水；钯碳体系，价格昂贵，不利于成本控制。

在文献[10-11]基础上，本研究以甲氧基苯乙腈、环己酮为原料，用价廉的NaOH/(-C4H9)4NBr作缩合体系，以雷尼镍作还原反应的催化剂、最终甲基化合成化合物(1)，该路线收率高，产品纯度好，合成条件温和，产品总收率达62%。通过氢谱1H-NMR和碳谱13C-NMR对合成化合物(1)结构进行表征，利用热分析手段对热性能进行研究，培养中间体(3)单晶，对晶体结构进行测定与分析中间体和产品的结构均通过核磁共振(NMR)表征。

2 实验方法

2.1 实验仪器与试剂

仪器：1H-NMR和13C-NMR用AVANCE-400核磁共振仪(Bruker公司，TMS为内标，以CDCl3或DMSO-d为溶剂)；高效液相色谱法(HPLC)用日本岛津LC-20AD高效液相色谱仪(归一化法)测定；质谱MS用美国SCIEX API 4000 三重四极杆液质联用仪(美国AB 公司)；单晶用德国Bruker公司的SMART APEX IICCD X-射线单晶衍射仪测定；差热热重联（DSC-TG）用梅特勒TG/DSC-2热重/差热同步分析仪；熔点用上海申光仪器仪表有限公司WRS-1B数字熔点仪测定。

试剂：对甲氧基苯乙腈购自上海有朋化工有限公司；环己酮、乙酸、甲醛、甲酸、氢氧化钠、四丁基溴化铵(TBAB)、甲醇、雷尼镍、氨甲醇、乙酸乙酯、氯化氢异丙醇溶液等分析纯试剂购自中国国药集团有限公司，去离子水为自制。

2.2 方法与步骤

合成路线见图1。

图1 盐酸文拉法辛的合成路线

2.2.1 1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(2)的合成

在2 L三口瓶中加入150 mL纯化水、150 mL甲醇、20 g(0.5 mol)NaOH和10 g (0.03 mol)四丁基溴化铵，搅拌溶解，冷却至(15±5 ) ℃。再加入300 g(2.04 mol)对甲氧基苯乙腈和270 g(2.75 mol)环己酮，(15±5 ) ℃搅拌3 h。反应完毕，加入纯化水900 mL，搅拌30 min，过滤，滤饼用2 L水打浆，过滤，55 ℃鼓风干燥，得中间体(2) 466.2 g，收率93.2%，纯度99.9%(HPLC：C8柱，4.6 mm×250 mm，5 µm)；以乙腈-0.1 mol×L-1磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH至3.0)(体积比18:82)为流动相A，乙腈-0.1 mol×L-1磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH至3.0) (体积比40:60)为流动相B；梯度洗脱(0～10 min：A 100%—A 100%; 10～65 min：A 0%—A 0%; 65～75 min：A 0%—A 0%; 75～77 min：A 0%—A 100%; 77～90 min：A 100%—A 100%；其中A 100%表示流动相A成分为100%，B成分为0%；A 0%表示流动相A成分为0%，B成分为100%); 流速1 mL×min-1; 波长225 nm; 柱温35 ℃; 进样体积10 μL; 熔点m.p. 123.6～124.8 ℃; ESI-MS(质荷比/): 246.2[M+H]+；1H-NMR (400 MHz, CDCl3), 化学位移: 7.26～7.28 (双峰d, 耦合常数=8.0 Hz, 2H, ArH), 6.89～6.91(d,=8.0 Hz, 2H, ArH), 3.81(单峰s, 3H, OCH3), 3.73(s, 1H, OH), 1.73(多重峰m, 1H, CH in Hex), 1.56(m, 9H, CH in Hex), 1.17(m, 1H, CH in Hex);13C-NMR (101 MHz, CDCl3),: 159.73, 130.63, 123.70, 119.85, 114.07, 72.72, 55.33, 49.34, 34.98, 34.87, 25.19, 21.56, 21.50.

2.2.2 1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己醇乙酸盐(3)的合成

将 300 g(1.22 mol)中间体(2)、雷尼镍90 g、氨水180 mL和3 L甲醇加入高压釜中，在0.2～0.5 MPa 氢化反应，(50±5 ) ℃，搅拌3 h。反应完毕，抽滤，回收雷尼镍，滤液减压回收甲醇，浓缩至干，加入2.1 L乙酸乙酯溶解，室温下滴加80 g(1.32 mol)冰乙酸，约10 min滴加完毕，继续搅拌有大量固体析出，室温搅拌2 h，抽滤，滤饼用1 L乙酸乙酯淋洗，得到中间体(3) 315.2 g，收率83.2%，纯度99.1%(HPLC检测条件同前)；m.p.161.3-163.2 ℃; ESI-MS(/): 250.3[M+H]+;1H-NMR(400 MHz, DMSO-d): 7.15 (d,= 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d,= 8.6 Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.27 (双重双峰dd,= 12.7, 5.6 Hz, 1H), 2.96 (dd,= 12.7, 8.8 Hz, 1H), 2.72(dd,= 8.8, 5.6 Hz,1H), 1.77(s, 3H), 1.51(m, 4H), 1.34 (m, 3H), 1.09(m, 2H), 0.96 (m, 1H).13C-NMR(100 MHz, DMSO-d): 174.06, 158.41, 132.51, 131.04, 113.82, 72.44, 55.43, 41.05, 37.24, 33.85, 26.03, 23.74, 21.90, 21.69.

2.2.3 盐酸文拉法辛(1)的合成

向反应瓶中加入200 g(0.64 mol)中间体(2)、纯化水1 L、200 mL甲酸、150 mL甲醛，加热至回流，搅拌反应20 h，减压回收溶剂至干，加入纯化水400 mL，400 mL乙酸乙酯，用质量分数为10% 氢氧化钠水溶液调节pH约10，分取乙酸乙酯层，水层400 mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用400 mL水洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液，在(10±5) ℃下缓慢加入质量分数为30% 盐酸异丙醇120 mL，搅拌析晶2 h，过滤，滤饼用400 mL乙酸乙酯淋洗，得盐酸文拉法辛164.1 g，收率80.9%，纯度99.9%(HPLC检测条件同前); m.p. 215.6～217.2 ℃。ESI-MS(/): 278.2[M+H]+;1H-NMR(400 MHz, DMSO-d),: 9.75(s, 1H), 7.27(d,= 8.8Hz, 2H), 6.90(d,=8.8 Hz, 2H), 4.61(s, 1H), 3.75(s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.48(s, 1H), 3.11(s, 1H), 2.67(d,= 4.0 Hz, 3H), 2.58(d,= 4.0 Hz, 3H), 1.59(m, 2H), 1.44(m, 3H), 1.33(s, 1H), 1.22(m, 2H), 1.04 (m,2H).13C-NMR (100 MHz, DMSO-6): 158.25, 130.73, 130.56, 113.59, 72.07, 58.12, 54.96, 49.93, 3.08, 42.76, 36.08, 33.09, 25.25, 21.34, 20.94.

2.3 中间体(3)单晶制备及结构测定

向三口烧瓶中加入适量的异丙醇，加热至70 ℃，分次加入中间体(3)，振摇溶解并使中间体(3)过量，趁热过滤、滤液置于试管中，室温(20～25) ℃下放置3 d，得到白色晶体。选取尺寸为0.25 mm×0.30 mm×0.16 mm 的中间体(3)单晶，在X-射线衍射仪上用波长为0.071 07 nm的MoKα 射线，(293±2) K温度条件下，以方式扫描，范围为2.29 °<<25.00 °，-7≤≤7，-11≤≤11，-32≤≤ 32，其中为衍射角，、、分别为晶面衍射指标,共收集10 690个衍射点，选取>2()的1 516个点(为衍射强度，()为衍射强度的标准误差)，用于结构的测定和修正，晶体结构由直接法解出，并用全矩阵最小二乘法(F2)进行精修，结构分析[12-16]用 SHELXL-97 软件包完成。

3 结果与讨论

3.1 不同溶剂对中间体(2)制备的影响

不同溶剂对中间体(2)制备的影响见表1。表中MeOH:H2O为甲醇(MeOH)与H2O的体积比，EtOH:H2O为乙醇(EtOH)与水的体积比。由表可知，当以水为溶剂时，反应收率和产物纯度较低，这是因为对甲氧基苯乙腈和环己酮均为液体，与水形成两相，在相转移催化剂存在条件下，慢慢有中间体(2)固体析出，在析出过程中可能将对甲氧基苯乙腈和环己酮这2种起始物料包裹，导致产品收率和纯度降低。陶惠华[10]采用甲苯重结晶来除去未反应完全或包裹的甲氧基苯乙腈和环己酮，以期提高纯度。当以甲醇和乙醇为溶剂时，反应收率较低，但产物纯度较高，可能是因为有机溶剂甲醇和乙醇对起始物料和产品有一定的溶解度，导致析晶不完全；改用不同比例甲醇或乙醇和水的混合溶剂时，甲醇或乙醇对生成产物有一定溶解度，形成均相，不存在产物包裹起始物料现象，未反应完全的物料溶于混合溶剂，抽滤后存在滤液中，产物不经重结晶可直接用于下一步反应。通过优化醇与水的比例发现，醇比例过大影响收率，水比例过大影响产品纯度，甲醇或乙醇与水体积比为1:1的混合溶剂对产物的收率和纯度影响较小。考虑到甲醇价格低于乙醇，从工业化生产成本角度，最终选择MeOH:H2O=1:1为反应溶剂，收率和纯度分别达93.2% 和99.7%。

表1 不同溶剂对中间体(2)制备的影响a

aReaction conditions:-methoxyphenylacetonitrile 2.04 mol, cyclohexanone 2.75 mol, NaOH 0.5 mol, tetrabutylammonium bromide 0.03 mol, solvent 300 mL, (15±5) ℃, 3h.bDetection by HPLC (area normalization method)

表2 不同成盐方式对中间体(3)制备的影响

3.2 不同成盐方式对盐酸文拉法辛制备的影响

本研究考察了乙酸、质量分数为37% 的盐酸、氯化氢异丙醇溶液3种不同成盐方式对化合物3制备的影响，结果见表2。由表可知，用37% 盐酸直接成盐，反应收率较低，只有45.8%。当改用氯化氢异丙醇溶液成盐时，反应收率可显著提高至75.1%，但纯度不高(94.62%)；改用乙酸成盐时，反应收率提高到90.2% 且纯度达99.11%。另外，采用中间体(3)盐酸盐为起始物料制备盐酸文拉法辛时，先要将中间体(3)盐酸盐游离成碱，最后经Eschweiler-Clarke反应得到盐酸文拉法辛；而采用中间体(3)乙酸盐直接经Eschweiler-Clarke反应得到盐酸文拉法辛，省去游离工序，操作简单，有利于工业化制备。

3.3 中间体(3)晶体结构解析

中间体(3)晶体的分子结构和晶胞堆积分别如图2、3所示，晶体结构数据及精修参数、主要键长、键角、扭角数据见表3～6，表中CCDC为单晶编号。

图2 中间体(3)的分子结构

图3 中间体(3)的晶胞堆积图

表3 中间体(3)的晶体数据和结构精修参数

表4 中间体(3)的部分键角

表5 中间体(3)的部分键长

测试结果显示该晶体为正交晶系，空间群为2(1)。晶体学参数为：=(0.671 7±0.001 2) nm,=(0.939 1±0.001 8) nm,=(2.757±0.000 5) nm,=90°,=90°,=90°,＝(1.739 1±0.000 5) nm3,＝4,＝0.083 mm-1,(000)＝676,、、分别为晶胞的3 个单位向量的长度，为和之间的夹角，为晶胞体积，为晶胞中分子数，为线性吸收系数，(000)为晶胞中的电子数，晶体密度为1.186 g×cm-3，CCDC号为2 091 630。该晶体结构由Patterrson直接法解出，原子位置均由差值Fourier合成法得到。分子结构有1 516个参数，由块矩阵最小二乘法进行优化(对于氢原子采用各向同性热参数，对于非氢原子采用各向异性热参数)。对于>2σ()数据的最终偏差因子1=0.047 5，2=0.103 6，最佳拟合度=0.988，最终差值电子云密度的最高峰为226 e×nm-3，最低峰为-249 e×nm-3。

表6 中间体(3)的部分扭转角

从图3 中可以看出，中间体(3)晶体的最小单元由4个分子构成，其中乙酸阴离子和1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己醇阳离子均匀分布在晶胞中，且以晶胞中心对称；乙酸根阴离子和1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己醇阳离子均以平面结构进行堆积，相互交错形成了层状结构的晶体。从表6中扭转角数据可以看出，多数扭转角均接近0°或180°，进一步证明了乙酸根阴离子和1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己醇阳离子的平面骨架结构，平面结构有利于晶体堆积更加紧密，能够获得较高的晶体密度。从表5可以看出，1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己醇阳离子中C(9)─C(10)、C(10)─C(11)、C(11)─C(12)、C(12)─C(13)、C(13)─C(14)、C(14) ─C(15)的键长分别为0.137 6、0.141 2、0.140 4、0.137 1、0.141 2、0.141 3 nm，键长基本相同，为典型共轭芳香环；C(1)─C(2)、C(2)─C(3)、C(3)─C(4)、C(4)─C(5)、C(5)─C(6)、C(6) ─C(1)的键长分别为0.153 7、0.154 7、0.152 6、0.149 1、0.157 4、0.153 3 nm，键长基本相同，其中环己烷为椅式构象。

图4 中间体(3)的DSC-TG曲线

3.4 中间体(3)的热稳定性能

在 N2体积流量为50 mL×min-1、以10 ℃×min-1升温速率，从20 ℃升至450 ℃测试中间体(3)的DSC-TG曲线，样品质量为3.6 mg，结果见图4。由图4可见，中间体(3)的DSC曲线在161.52 ℃有一个吸热峰，为熔化过程的吸热峰，即中间体(3)的熔点为161.52 ℃。当熔化完成后，随着温度升高，立即开始发生分解，分解峰温为258.42 ℃。从TG曲线看出，在111.76 ℃之前，几乎没有失重，说明温度低于111.76 ℃时，化合物较为稳定；在温度从117.76升至184.56 ℃的过程中，中间体(3)开始失重，累计失重为21.10%，与化合物中失去一分子乙酸相符；随着温度的进一步升高，开始快速分解，265.38 ℃时分解结束，失重76.26%。

4 结论

以对甲氧基苯乙腈为主要原料，经缩合、氢化、甲基化等步骤制备了盐酸文拉法辛，该方法成本低、反应简单、收率高、易于实现工业化生产。本研究对路线中关键步骤进行了工艺探讨和优化：

(1) 溶剂的性质和比例对中间体(2)的制备具有较大影响，以混合溶剂MeOH:H2O=1:1为反应溶剂，中间体(2)的收率和纯度分别达93.2% 和99.7%，替代文献[10-11]环己烷、甲苯重结晶或萃取工序。

(2) 中间体(3)制备过程中，采用乙酸成盐替代原先工艺中氯化氢异丙醇成盐方式，反应收率和纯度明显提高，无需用碱游离直接经Eschweiler-Clarke反应得到盐酸文拉法辛，省去游离工序，操作简单，有利于工业化制备。

(3) 培养并获得了中间体(3)的单晶，经结构测定和解析可知其为正交晶系，空间群为2(1)，晶体学参数为：=(0.671 7±0.001 2) nm，=(0.939 1±0.001 8) nm，=(2.757 0±0.000 5) nm，= 90°，= 90°，= 90°，＝(1.739 1±0.000 5) nm3，晶体密度为1.186 g×cm-3。

(4) 热分析结果表明，中间体(3)的熔点为161.52 ℃，熔化后随即分解，分解温峰为258.42 ℃。

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Improved synthesis of venlafaxine hydrochloride

CHEN Shi-yun1, GAO Yong-hao2, YANG Shi-wei2, WU Zong-hao2, HE Yong3

(1. Analytical & Testing Center, Hefei University, Hefei 230601, China;2. Hefei Huafang Pharmaceutical Technology Co. Ltd., Hefei 230088, China;3. School of Chemistry and Chemical Engineering, Hefei University of Technology, Hefei 230009, China)

In order to improve the synthetic process of venlafaxine hydrochloride for industrial production, it was proposed to replace hydrochloric acid with acetic acid to prepare 1- (2-amino-1- (4-methoxyphenyl) ethyl) cyclohexanol acetate (3) without dissociation. Venlafaxine hydrochloride was synthesized from p-methoxyphenyl acetonitrile and cyclohexanone by condensation, reduction and methylation. The overall yield was over 62%. The structure was characterized by NMR and the single crystal of (3) was prepared and the crystal structure was determined by X-ray diffractometry. The results show that the optimized process has the advantages of high purity, simple operation and easy industrialization. The crystal is orthorhombic and the space group is2 (1) /. The cell parameters are:=(0.671 7 ± 0.001 2) nm,=(0.939 1 ± 0.001 8) nm,=(2.757 0± 0.000 5) nm,= 90°,= 90°,= 90°,＝(1.739 1±0.000 5) nm3,＝4,＝ 0.083 mm-1, F (000) = 676, and the crystal density is 1.186 g×cm-3. The thermal properties of (3) were investigated by differential thermal simultaneous analysis with melting point of 161.52 ℃ and thermal decomposition temperature of 258.42 ℃.

venlafaxine hydrochloride; process improvement; crystal structure; thermal performance

1003-9015(2022)04-0579-07

R971.43

A

10.3969/j.issn.1003-9015.2022.04.014

2021-07-01；

2021-09-13。

“重大新药创制”国家科技重大专项(2017ZX09201003)；安徽省教育厅高校自然科学研究项目(KJ2020A672)。

陈仕云(1981-)，女，安徽凤阳人，合肥学院实验师，硕士。

何勇，E-mail：410452166@qq.com。

陈仕云, 高永好, 杨士伟, 吴宗好, 何勇.盐酸文拉法辛合成工艺改进[J]. 高校化学工程学报, 2022, 36(4): 579-585.

：CHEN Shi-yun, GAO Yong-hao, YANG Shi-wei, WU Zong-hao, HE Yong. Improved synthesis of venlafaxine hydrochloride [J]. Journal of Chemical Engineering of Chinese Universities, 2021, 36(4): 579-585.