超声弹性成像参数联合血清CYFRA21-1、FER、IGF-Ⅱ检测对宫颈癌的诊断价值及其与肿瘤侵袭、转移的关系*

贾 颖，王鹤鸣

菏泽市中医医院功能检查科，山东菏泽 274035

宫颈癌为女性常见恶性肿瘤，发病率呈逐年增高及年轻化趋势，且预后差，患者5年生存率仅3%～13%，严重威胁女性生命健康[1-2]。探寻疾病的早期诊断与病情判定的灵敏方法对改善患者预后具有积极意义。超声弹性成像可通过对比加压前后局部病变组织的弹性信息超声图像变化，推断病变性质，在甲状腺、乳腺等疾病定性诊断中已获得成功应用[3]。肿瘤标志物可灵敏反映肿瘤发生、进展情况，为肿瘤诊治重要参考。近年来，有研究报道，宫颈癌细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、铁蛋白(FER)、胰岛素生长因子-Ⅱ(IGF-Ⅱ)均呈异常高表达，可能在疾病发生、发展中扮演着重要角色[4-5]。本研究观察超声弹性成像参数联合血清CYFRA21-1、FER、IGF-Ⅱ表达测定对宫颈癌的诊断效果及其与肿瘤侵袭、转移的关系，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年6月至2021年2月于本院行切除术的86例宫颈癌患者作为恶性组，同期行切除术的86例宫颈良性病变患者为良性组。纳入标准：均首次确诊，可配合有关检查；恶性组经病理组织检查确诊为宫颈癌，临床分期Ⅰ～Ⅲ期，术前未采取放化疗及免疫治疗；良性组经病理检查确诊为宫颈良性病变，术前未采取系统治疗。排除标准：合并其他类型恶性肿瘤；合并肝、心、肾等脏器严重功能障碍；合并自身免疫性疾病或严重感染；合并精神疾病、凝血功能异常；入院前近半年有外科手术史；既往有宫颈手术史；妊娠、哺乳期女性。恶性组年龄35～74岁，平均(47.51±6.85)岁；有淋巴结转移29例，无淋巴结转移57例；病理类型：腺癌21例，鳞状细胞癌65例；临床分期：Ⅲ期20例，Ⅰ～Ⅱ期66例；浸润深度：>1/2肌层58例，≤1/2肌层28例。良性组年龄32～75岁，平均(46.29±7.32)岁；疾病类型：宫颈息肉59例，宫颈上皮内瘤变27例。两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会审批通过，患者均签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1超声检查 患者入院后应用日立彩色多普勒超声仪进行检查，配置有超声弹性成像软件。调节显示器至可清晰显示出子宫长轴切面，轻轻摆动探头探查感兴趣区域，先在二维模式下观察子宫体、卵巢情况并扫查宫颈，而后启动Elasto弹性成像模式，感兴趣区放于图像中心位置，手动加压，触动宫颈(频率2～3次/秒)，测量病灶局部弹性应变比值、弹性图像压放指数，并将获得的图像及数据记录保存在软件中。

1.2.2血清肿瘤标志物检测 入院后抽取患者4 mL清晨空腹外周静脉血，应用离心机离心(时间10 min，转速3 000 r/min，离心半径为8 cm)，采集上层血清，以化学发光法检测血清CYFRA21-1、FER水平，试剂盒购自北京科美生物技术有限公司，以酶联免疫吸附试验测定血清IGF-Ⅱ水平，试剂盒购于上海裕平生物技术有限公司，操作严格按仪器与试剂盒说明书执行。

1.2.3组织标本中侵袭基因检查 留取宫颈病灶组织标本，冻存备用，以实时荧光定量PCR法测定宫颈病灶组织中侵袭基因(Rab11、PRPS2、GRP94、EZH2、GOLPH3)相对表达量。

1.3观察指标 (1)两组超声弹性成像参数(弹性应变比值、弹性图像压放指数)、血清CYFRA21-1、FER、IGF-Ⅱ水平。(2)恶性组不同病理特征患者超声弹性成像参数、血清CYFRA21-1、FER、IGF-Ⅱ水平。(3)超声弹性成像参数、血清CYFRA21-1、FER、IGF-Ⅱ单一、联合诊断宫颈癌的效能。(4)两组组织标本中侵袭基因(Rab11、PRPS2、GRP94、EZH2、GOLPH3)相对表达量。(5)观察宫颈癌超声弹性成像参数、血清各指标与组织标本中侵袭基因相对表达量的关系。

2 结 果

2.1两组超声弹性成像参数及血清CYFRA21-1、FER、IGF-Ⅱ水平比较 恶性组弹性应变比值、弹性图像压放指数、血清CYFRA21-1、FER、IGF-Ⅱ水平均高于良性组(P<0.05)。见表1。

表1 两组超声弹性成像参数及血清CYFRA21-1、FER、IGF-Ⅱ水平比较

2.2恶性组不同病理特征患者超声弹性成像参数、血清各指标水平 恶性组患者不同年龄、病理类型弹性应变比值、弹性图像压放指数，以及血清CYFRA21-1、FER、IGF-Ⅱ水平相比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；有淋巴结转移、临床分期Ⅲ期、浸润深度>1/2肌层患者弹性应变比值、弹性图像压放指数、血清CYFRA21-1、FER、IGF-Ⅱ水平均高于无淋巴结转移、临床分期Ⅰ～Ⅱ期、浸润深度≤1/2肌层患者(P<0.05)。见表2。

表2 恶性组不同病理特征患者超声弹性成像参数、血清各指标水平比较

续表2 恶性组不同病理特征患者超声弹性成像参数、血清各指标水平比较

2.3超声弹性成像参数、血清各指标单独及联合检测对宫颈癌的诊断价值 ROC曲线分析发现，弹性应变比值、弹性图像压放指数及血清CYFRA21-1、FER、IGF-Ⅱ诊断宫颈癌的AUC依次为0.887、0.810、0.834、0.861、0.840；联合诊断时采取Logistic二元回归拟合，结果显示，联合诊断的AUC最大，为0.919。见表3、图1。

图1 超声弹性成像参数、血清各指标单独及联合诊断宫颈癌的ROC曲线

表3 超声弹性成像参数、血清各指标单独及联合检测对宫颈癌的诊断价值

2.4两组组织标本中侵袭基因表达情况 恶性组组织标本中，Rab11、PRPS2、GRP94、EZH2、GOLPH3相对表达量均高于良性组(P<0.05)。见表4。

表4 两组组织标本中侵袭基因相对表达量比较

2.5宫颈癌患者超声弹性成像参数、血清各指标与组织标本中侵袭基因相对表达量关系 Pearson相关分析显示，宫颈癌患者弹性应变比值、弹性图像压放指数及血清CYFRA21-1、FER、IGF-Ⅱ水平与组织标本中Rab11、PRPS2、GRP94、EZH2、GOLPH3相对表达量均呈显著正相关(P<0.05)。见表5。

表5 宫颈癌患者超声弹性成像参数、血清各指标与增殖、侵袭、自噬基因相对表达量的关系

3 讨 论

目前，宫颈癌发病机制尚未完全明确，可能与人乳头瘤病毒感染、性传播疾病史、性交年龄过早、多个性伴侣、使用避孕药、长期免疫力低下、吸烟史等有关[6-7]。近年来，超声弹性成像技术已取得长足发展，其可参照组织弹性系数差异显示不同色彩，判定组织病变更为准确、形象，克服传统二维超声显像的局限性。超声弹性成像技术可将组织受到外力压迫时由于弹性不同产生的不同形变程度与回声信号移动幅度变化转换成实时彩色图像，弹性系数较小者在受压后位移变化大，图像显示为红色，较大者在受压后位移变化小，图像显示为蓝色，利于准确定位病变[8]。

本研究结果显示，恶性组弹性应变比值、弹性图像压放指数高于良性组，且有淋巴结转移、临床分期Ⅲ期、浸润深度>1/2肌层宫颈癌患者高于无淋巴结转移、临床分期Ⅰ～Ⅱ期、浸润深度≤1/2肌层患者，差异均有统计学意义(P<0.05)，表明超声弹性成像参数与宫颈癌发生、进展密切相关。宫颈癌患者因癌细胞侵犯间质，且与附近组织产生粘连，会导致宫颈硬度提高，弹性变小，而良性病灶组织内部成分单一，硬度较低。弹性应变比值、弹性图像压放指数可客观反映组织弹性系数大小，其值越大则组织恶性程度越高。马珊[9]研究报道，宫颈癌组织弹性应变比值显著高于癌旁组织(P<0.05)。ZHANG等[10]研究证实，超声弹性成像对宫颈癌患者的诊断灵敏度高达94.67%，特异度高达92.94%，且其弹性应变比值对放疗疗效具有较高评估价值。DUDEA-SIMON等[11]研究报道，实时弹性成像测定弹性应变比值对宫颈癌与宫颈上皮内瘤变具有较高的鉴别诊断价值。

肿瘤标志物在恶性肿瘤早期诊断、病情监测、疗效评价、预后判定等多方面起重要作用[12-13]。CYFRA21-1于良性病变患者与健康人群体内处于低表达状态，当产生上皮细胞癌时，可促使特异性蛋白酶激活加速细胞降解，导致CYFRA21-1大量释放，在血液中表达水平增高[14]。FER主要为铁负荷过多、缺铁性贫血诊断标志物，近期研究指出，在一部分癌症患者体内FER表达也可异常增高，属广谱的肿瘤标志物，对恶性肿瘤诊断、预后评价等有一定参考价值[15-16]。IGF-Ⅱ异常高表达可促进癌细胞增殖，其可作为宫颈癌诊断的敏感标志物[17]。本研究中，恶性组血清CYFRA21-1、FER、IGF-Ⅱ水平高于良性组，且随着宫颈癌患者临床分期、浸润深度及淋巴结转移等升高，提示血清CYFRA21-1、FER、IGF-Ⅱ水平可作为宫颈癌发生、进展评价的参考依据。

随着肿瘤病情不断进展，癌细胞侵袭能力增强，致使肿瘤发生淋巴结转移，肿瘤分期增高，这是导致患者预后不良的重要原因[18-19]。Rab11、PRPS2、GRP94、EZH2、GOLPH3是与宫颈癌发生密切相关的侵袭基因，Rab11基因表达升高可增加Rac1水平，并改变其定位，促进癌细胞侵袭；PRPS2、GRP94基因高表达可增强宫颈癌细胞侵袭、迁移能力；EZH2、GOLPH3基因可上调基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-9等分子表达，提升宫颈癌细胞的侵袭、转移能力[20]。

本研究结果发现，宫颈恶性病变组织Rab11、PRPS2、GRP94、EZH2、GOLPH3相对表达量升高，且患者弹性应变比值、弹性图像压放指数及血清CYFRA21-1、FER、IGF-Ⅱ水平与组织标本中上述侵袭基因表达量呈正相关。这也从癌细胞侵袭、转移层面提示宫颈癌患者弹性应变比值、弹性图像压放指数及血清CYFRA21-1、FER、IGF-Ⅱ水平可客观反映肿瘤的恶性程度。基于此，本研究尝试应用弹性应变比值、弹性图像压放指数、血清CYFRA21-1、FER、IGF-Ⅱ联合诊断宫颈癌，通过ROC曲线分析发现，5项联合诊断宫颈癌的AUC最大(高于单一指标)，诊断灵敏度为79.07%，特异度为94.19%。上述结果提示，超声弹性成像参数与上述血清指标联合检测可为宫颈癌诊断提供更多参考信息，提升诊断效能，可为宫颈癌的临床诊治提供可靠依据。

综上所述，超声弹性成像参数、血清CYFRA21-1、FER、IGF-Ⅱ水平与宫颈癌临床病理参数及肿瘤侵袭、转移有关，联合诊断可显著提升对宫颈癌的诊断效能。