血清β-CTx、25-OH-VD、磷对骨肿瘤的临床价值研究*

许 静，沈云岳，高 锋，何怡青

上海交通大学附属第六人民医院检验科，上海 200233

原发性骨肿瘤是指原发在骨内或者起源于骨的各种组织成分的肿瘤，包括良性、中间型和恶性骨肿瘤[1]。恶性骨肿瘤发病年龄轻，预后差；良性和中间型骨肿瘤预后较好，但也严重影响患者的生活质量。随着骨肿瘤进展，患者骨组织发生成骨性或溶骨性改变，骨代谢异常。既往研究主要关注常规骨代谢指标，如血清碱性磷酸酶(ALP)、钙(Ca)、磷(P)等在骨肿瘤患者中的水平改变[2-3]。近年来，Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(β-CTx)、骨钙素N端中分子(OCN-MID)、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽(TP1NP)等指标已用于临床骨质疏松症、代谢性骨病等的诊断及治疗效果监测[4-6]。目前，骨肿瘤的诊断主要依赖于影像学及病理学检查，尚缺乏明确的血清学筛查和疗效评估指标[7]。本研究拟以骨肿瘤患者的骨代谢异常为切入点，系统性地研究血清骨代谢指标Ca、P、ALP、β-CTx、OCN-MID、甲状旁腺素(PTH)、25-羟基维生素D(25-OH-VD)和TP1NP在骨肿瘤患者中的水平改变，并筛选最佳的检测指标组合，以期为临床骨肿瘤诊断及治疗监测提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2021年1-12月在本院就诊并经病理学检查确诊的原发性骨肿瘤患者76例作为骨肿瘤组，其中男33例，女43例，平均年龄(39.96±15.58)岁。同时，选取本院体检健康者40例作为健康组，其中男21例，女19例，平均年龄(45.63±14.83)岁。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)骨肿瘤组患者均经影像学和病理学检查确诊；(3)所有受试者基本资料(性别、年龄)完整，骨肿瘤组患者临床资料完整。排除标准：(1)接受过任何形式治疗；(2)合并骨质疏松症、代谢性骨病或骨感染；(3)合并严重的心、肝、肺、肾等重要脏器原发病或其他组织的良、恶性肿瘤;(4)近期有外伤或手术史、使用过激素类药物等。两组受试者性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。在骨肿瘤组中，根据世界卫生组织(WHO)第5版(2020年)骨肿瘤分类指南[1]，将骨肿瘤组患者进一步分为良性组(29例)、中间型组(17例)和恶性组(30例)3种类型。本研究经本院医学伦理委员会批准，所有受试者对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2仪器与试剂 血清Ca、P和ALP使用生化分析仪(HITACHI LABOSPECT 008AS，日立)进行检测，其中Ca和P检测采用美康生物科技股份有限公司试剂，ALP检测采用迈克生物股份有限公司试剂；其他血清骨代谢指标均使用罗氏电化学分析仪(ROCHE COBAS e602)及配套试剂进行检测。

1.3方法 采用分离胶促凝管采集所有受试者清晨空腹状态下的静脉血，分离血清后用于骨代谢指标的检测。Ca、P和ALP的检测方法分别为偶氮胂Ⅲ法、磷钼酸盐法和NPP底物-AMP缓冲液法，其他指标的检测方法均为电化学发光法。

2 结 果

2.1骨肿瘤组和健康组血清骨代谢指标水平比较 两组间血清Ca、OCN-MID、PTH及TP1NP的水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与健康组相比，骨肿瘤患者血清β-CTx、P、ALP水平显著升高，而25-OH-VD水平显著降低，差异均有统计学意义(P<0.001)。见表1。

表1 健康组和骨肿瘤组血清骨代谢指标水平比较或M(P25,P75)]

组别nOCN-MID(ng/mL)PTH(pg/mL)25-OH-VD(ng/mL)TP1NP(ng/mL)健康组4015.68(13.37,19.35)36.98(28.02,52.19)21.71(18.43,28.93)49.07(40.28,62.66)骨肿瘤组7618.10(13.07,24.07)38.66(30.25,44.64)14.10(11.11,20.34)a50.94(35.40,77.84)

2.2血清β-CTx、25-OH-VD、P及ALP对骨肿瘤的诊断价值 β-CTx、25-OH-VD、P联合检测诊断骨肿瘤的曲线下面积(AUC)最大(0.879)，且灵敏度和特异度(75.00%、90.00%)最高。各指标单独或联合检测诊断骨肿瘤的ROC曲线、AUC、截断值、灵敏度、特异度见图1及表2。

表2 各指标单独及联合检测对骨肿瘤的诊断价值

2.3骨肿瘤患者血清β-CTx、25-OH-VD、P水平的相关性 血清β-CTx与P的水平呈正相关(r=0.55，P<0.01)，血清25-OH-VD与P的水平呈负相关(r=-0.26，P<0.05)，而血清β-CTx与25-OH-VD水平之间无相关性(r=0.04，P>0.05)。见图2。

图2 骨肿瘤患者血清β-CTx、25-OH-VD、P水平之间的相关性分析

2.4不同类型骨肿瘤患者的血清β-CTx、25-OH-VD和P水平比较 良性组、中间型组和恶性组血清β-CTx、25-OH-VD和P水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

注：A为β-CTx、25-OH-VD、P、ALP单独诊断；B为联合诊断组合。

表3 良性组、中间型组和恶性组骨肿瘤患者血清β-CTx、25-OH-VD和P水平比较[M(P25,P75)或

3 讨 论

血清骨代谢标志物可分为4种类型：(1)骨矿物质相关指标Ca、P；(2)钙磷调节激素相关指标PTH、25-OH-VD；(3)骨吸收相关指标β-CTx；(4)骨形成相关指标ALP、OCN-MID、TP1NP。本研究结果显示，与健康组比较，骨肿瘤组患者血清P、β-CTx、ALP水平显著升高，25-OH-VD水平显著降低，差异均有统计学意义(P<0.01)，而Ca、PTH、OCN-MID、TP1NP水平差异无统计学意义(P>0.05)。

Ca和P是骨组织中的主要矿物质，当发生溶骨性改变时，骨组织中沉积的Ca和P溶解后释放入血，导致血Ca、P水平升高。血Ca、P水平可受PTH和活性维生素D的调节，PTH的作用是升高血Ca、降低血P，活性维生素D的作用则是通过增强小肠吸收升高血Ca和血P[8-9]。本研究结果显示，骨肿瘤患者血清P水平显著升高，提示骨吸收增强，血清25-OH-VD水平显著降低，而Ca、PTH水平无明显变化，这与武湘云等[3]的研究相符。25-OH-VD水平降低可能是由于消耗过多，失代偿或骨肿瘤患者活动减少所致，造成Ca、P的吸收减少，不利于骨组织矿物质的沉积，可能会进一步增加骨吸收。

Ⅰ型胶原是骨基质的重要成分，骨吸收增强时，Ⅰ型胶原的降解增高并释放入血。作为Ⅰ型胶原的降解产物，β-CTx是一种骨吸收标志物[10]。与之相反，TP1NP在Ⅰ型胶原形成过程中释放，然后整合至骨基质中，是一种骨形成标志物[11]。此外，ALP和骨钙素(OCN-MID)也是骨形成相关指标[12]。本研究结果显示，骨肿瘤患者血清β-CTx、ALP水平显著升高，TP1NP 和OCN-MID水平则无明显变化，进一步提示骨肿瘤患者的骨代谢异常表现以骨吸收增强为主。

本研究中ROC曲线分析结果显示，在差异有统计学意义的4种骨代谢指标中，ALP诊断骨肿瘤的AUC最小，诊断效能最低，反映骨吸收的3种指标β-CTx、25-OH-VD、P的诊断效能较高，三者联合应用可显著提升对骨肿瘤的诊断价值。此外，骨肿瘤患者血清β-CTx与P水平呈正相关(r=0.55,P<0.01)，25-OH-VD与P水平则呈负相关(r=-0.26,P<0.05)。然而，良性组、中间型组和恶性组骨肿瘤患者P、β-CTx、25-OH-VD水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，表明骨代谢指标无法区分恶性程度，可能更适合用于动态监测骨肿瘤进展和治疗效果。

本研究的血清学检测结果提示，原发性骨肿瘤患者的骨代谢异常表现可能以骨吸收增强为主。骨肿瘤患者血清β-CTx、P水平显著升高，25-OH-VD水平显著降低，β-CTx、P、25-OH-VD水平联合检测可为临床骨肿瘤诊断和治疗效果监测提供参考。但本研究为单中心回顾性研究、纳入的病例数较少，在结果解释方面可能具有一定的局限性，后续还需要多中心、大样本的临床研究进行验证。