丁苯酞联合阿替普酶对急性缺血性脑卒中患者的临床效果探究

欧阳肇儒

[广州中医药大学顺德医院附属均安医院(佛山市顺德区均安医院)急诊科，广东佛山 528329]

缺血性脑卒中是临床中常见的神经内科疾病，是在脑动脉狭窄或闭塞等因素影响下，患者出现脑部局部血液供应不足，进而造成脑组织缺血缺氧，发生坏死、相应脑功能缺损。近年来，随着老龄人口数量剧增，该病的发病率也呈现明显的攀升趋势[1]。目前，针对该病尚缺乏统一的治疗方案，临床中多根据患者的病因、发病时间、发病机制等情况给予针对性治疗。阿替普酶是静脉溶栓药物，可通过血液循环直达闭塞和阻塞血管的部位，发挥局部溶栓、疏通闭塞血管的作用，但其对时间窗要求严格，相当一部分患者无法应用，难以满足临床需要。丁苯酞能够减轻脑部血液供应不足引起的脑损伤，进而改善脑部能量代谢及缺血部位的微循环。本研究旨在探讨丁苯酞、阿替普酶联合治疗急性缺血性脑卒中对患者的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究选取2019年1月至2021年1月广州中医药大学顺德医院附属均安医院(佛山市顺德区均安医院)收治的120例急性缺血性脑卒中患者作为研究对象，按随机数字表法分为对照组、观察组，各60例。对照组患者中，男性38例，女性22例；年龄55～88岁，平均年龄（65.21±5.36）岁；发病至入院时间1～5 h，平均发病至入院时间（3.33±0.78）h；合并基础疾病：高血压31例、冠心病14例、糖尿病8例。观察组患者中，男性35例，女性25例；年龄58～89岁，平均年龄（65.36±5.71）岁；发病至入院时间1～6 h，平均发病至入院时间（3.28±0.66）h；合并基础疾病：高血压30例、冠心病16例、糖尿病9例。对比两组患者一般资料（包括年龄、性别、发病至入院时间、合并基础疾病），差异无统计学意义（P＜0.05），具有可比性。广州中医药大学顺德医院附属均安医院（佛山市顺德区均安医院）的医学伦理委员会已由相关人员讨论本次研究，并在严格审核后批准。患者及家属知情并签署知情同意书。诊断标准：将《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[2]中缺血性脑卒诊断标准作为本次研究诊断依据。纳入标准：①与上述诊断标准中的相关内容具有一致性，且经头颅电子计算机断层扫描（CT）确诊者；②所有患者均为首次发病，且发病至入院时间＜8 h；③美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分[3]≥4分。排除标准：①合并颅内出血或既往有出血病史者；②伴有严重肝、肾等重要脏器功能不全者；③近期接受过抗感染、免疫抑制剂及抗凝治疗者；④对本研究所使用药物过敏者。

1.2 治疗方法 将常规治疗予以所有患者：生命体征监测、吸氧、抗血小板、改善微循环、维持水电解质平衡，对于合并冠心病、高血压、糖尿病的患者，给予降脂、降压、降糖治疗等。在常规治疗基础上，予以对照组患者阿替普酶（广州铭康生物工程有限公司，国药准字S20150001，规格：16 mg/支）0.9 mg/kg静脉溶栓治疗，最大剂量不超过90 mg，先取总剂量10%静脉推注（1 min内推注完毕），其余90%溶于100 mL生理盐水中静脉滴注（1 h内滴注完毕）。将对照组治疗方法作为基础，对观察组患者采取以下治疗：溶栓治疗后6 h应用丁苯酞（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041，规格：100 mL∶丁苯酞25 mg与氯化钠0.9 g）60 min静脉滴注完毕，用药剂量为100 mL/次，2次/d。两组治疗均持续3个月。

1.3 观察指标 ①治疗前、治疗1周后、治疗2周后、治疗1个月后、治疗3个月后，将两组NIHSS评分、脑梗死体积进行对比。NIHSS评分最高42分，分数越高说明患者神经功能缺损越严重；对所有患者行头颅CT检查，脑梗体积（cm3）=π/6×L（最大长轴）×S（短轴）×Slice（层面厚度）。②治疗前、治疗3个月后，将两组患者神经递质水平进行对比。采集两组患者静脉血3 mL制备血清，3 000 r/min、10 min进行离心，采用高效液相色谱法检测血清天冬氨酸（Asp）、5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）水平。③治疗前、治疗3个月后，将两组患者的炎症因子水平进行对比，同②采集样本、制备血清，血清白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平均采用酶联免疫吸附法检测。④治疗期间，对两组患者不良反应发生率进行对比，包括注射点出血、牙龈出血、头昏、皮疹、困倦。总发生率为各项不良反应发生率之和。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计数资料采用χ2检验展开比较，并以[例(%)]表示；计量资料采用t检验展开比较，以()表达。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者NIHSS评分、脑梗死体积比较 与治疗前相比，治疗1周后～治疗3个月后两组患者NIHSS评分均呈降低趋势，且治疗1周后～治疗3个月后观察组患者NIHSS评分均低于对照组；两组患者脑梗死体积治疗后均呈缩小趋势，且治疗1周后～治疗3个月后观察组患者脑梗死体积均小于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者NIHSS评分、脑梗死体积比较（ ）

表1 两组患者NIHSS评分、脑梗死体积比较（ ）

注：与治疗前比，*P＜0.05；与治疗1周后比，#P＜0.05；与治疗2周后比，△P＜0.05；与治疗1个月后比，▽P＜0.05。NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表。

组别 例数NIHSS评分(分)治疗前 治疗1周后 治疗2周后 治疗1个月后 治疗3个月后12.33±2.54 9.11±1.54* 6.28±0.93*# 4.05±0.63*#△ 3.17±0.41*#△▽12.13±2.46 10.05±1.68* 7.12±0.91*# 5.16±0.64*#△ 4.13±0.43*#△▽0.438 -3.195 -5.001 -9.574 -12.516 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＜0.05 ＜ 0.05 ＜0.05脑梗死体积(cm3)治疗前 治疗1周后 治疗2周后 治疗1个月后 治疗3个月后观察组 60 对照组 60 t值 P值 观察组 60 9.12±1.43 7.82±1.13* 5.89±0.94*# 3.57±0.64*#△ 2.75±0.38*#△▽对照组 60 9.06±1.32 8.27±1.15* 6.31±0.96*# 4.17±0.66*#△ 3.86±0.37*#△▽t值 0.239 -2.162 -2.421 -5.055 -16.211 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05组别 例数

2.2 两组患者神经递质水平比较 治疗3个月后与治疗前相比，两组患者血清5-HT、DA水平均升高，且与对照组相比，观察组更高；两组患者血清Asp水平均降低，且与对照组相比，观察组更低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者神经递质水平比较（ ）

表2 两组患者神经递质水平比较（ ）

注：与治疗前比，*P＜0.05。Asp：天冬氨酸；5-HT：5-羟色胺；DA：多巴胺。

组别 例数Asp(mmol/L) 5-HT(μg/L) DA(μg/L)治疗前 治疗3个月后 治疗前 治疗3个月后 治疗前 治疗3个月后观察组 60 3.08±0.33 1.48±0.22* 224.85±33.14 347.42±45.07* 124.86±20.16 198.36±28.67*对照组 60 3.06±0.34 1.72±0.33* 225.82±35.16 283.25±37.05* 126.77±22.18 173.65±24.53*t值 0.327 -4.687 -0.156 8.520 -0.494 5.073 P值 ＞0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 两组患者炎症因子水平比较 治疗3个月后与治疗前相比，两组患者血清TNF-α、IL-6、IL-2水平均降低，且与对照组相比，观察组更低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者炎症因子水平比较（ ng/L, ）

表3 两组患者炎症因子水平比较（ ng/L, ）

注：与治疗前比，*P＜0.05。TNF-α：瘤坏死因子-α；IL-6：白细胞介素-6；IL-2：白细胞介素-2。

组别 例数TNF-α IL-6 IL-2治疗前 治疗3个月后 治疗前 治疗3个月后 治疗前 治疗3个月后观察组 60 40.16±6.16 24.46±4.07* 16.22±3.25 8.61±1.01* 18.51±2.58 7.26±1.12*对照组 60 39.17±6.18 30.35±4.23* 17.72±3.23 11.41±1.20* 18.52±2.12 13.12±1.21*t值 0.879 -5.423 -2.536 -13.828 -0.023 -27.530 P值 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05

2.4 两组患者不良反应发生率比较 治疗期间，对照组、观察组患者的不良反应发生率分别为10.00%、15.00%，前者略低，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应发生率比较[例(%)]

3 讨论

缺血性脑卒中又称为脑梗死，我国每年新发脑卒中患者超过200万例，其中缺血性脑卒中占全部脑卒中的近70%[4]。近年来，神经保护剂的作用机制成为临床研究的热门议题，其关键在于阻断脑缺血瀑布反应的不同环节，延长溶栓治疗时间窗，挽救残存神经细胞[5]。阿替普酶属于重组组织型纤溶酶原激活剂，对纤溶酶原亲和力较高，能够减少侧支循环阻力，促进细胞功能恢复，但其治疗用药标准尚存在争议，且其主要在肝脏代谢，对患者肝脏可造成损伤，不利于预后。

丁苯酞是一种人工合成的消旋体药物，具有提高血管内皮一氧化氮、前列环素水平、保护线粒体功能的作用，通过抑制谷氨酸的释放提高抗氧化酶活性，进而抑制血小板聚集，减少神经细胞凋亡，发挥治疗脑梗死的作用[6]。丁苯酞还能够有效抑制细胞内钙离子超载现象，改善患者高凝低纤溶的状态，从而改善急性缺血性脑卒中患者的临床症状[7]。本研究结果显示，相较于对照组，治疗1周后～治疗3个月后观察组患者NIHSS评分更低，脑梗死体积更小，治疗3个月后观察组患者血清5-HT、DA水平更高，血清Asp水平更低，提示丁苯酞联合阿替普酶治疗急性缺血性脑卒能够有效改善患者神经递质水平，减轻神经功能损伤程度，缩小脑梗死体积。IL-6能够刺激炎性细胞因子诱发的免疫瀑布反应，诱导化学趋化因子的表达，其水平升高可加速脑神经元凋亡；TNF-α水平升高可降低粥样硬化斑块的稳定性，加重脑梗死症状；IL-2具有多种生物活性，能够激活单核巨噬细胞和辅助细胞产生，其水平升高能够负向调节降钙素基因相关肽的合成与释放，促进脑血管收缩，不利于急性缺血性脑卒中患者病情恢复[8]。丁苯酞能够抑制花生四烯酸释放，降低谷氨酸浓度，发挥抗炎作用，清除氧自由基，提高患者抗氧化能力，缓解脑组织损伤。本研究结果显示，治疗3个月后观察组患者血清TNF-α、IL-6、IL-2水平相较于对照组更低，提示丁苯酞、阿替普酶联合治疗急性缺血性脑卒中能够有效改善患者炎症反应。

综上所述，经过丁苯酞联合阿替普酶治疗，急性缺血性脑卒中患者可抑制炎症因子表达，改善神经递质功能，减轻神经损伤，缩小脑梗死面积，值得临床应用。