糖皮质激素对吸入性肺炎患者临床预后的影响

鹿中华 余维丽 曹利军 尹路 张频捷 杨翔 孙昀

吸入性肺炎是误吸后常见的临床征象[1]，占社区获得性肺炎病例的7%至24%[2]，而死亡率高达29.4%[3]。我们前期及国外研究均显示下呼吸道内α-淀粉酶浓度随误吸危险因素的增加而升高，目前其已成为患者误吸的生物学标志物[4-5]。我科近年将淀粉酶升高以及结合肺部临床表现，对可能存在误吸的患者筛选，是否存在吸入性肺炎。误吸物诱发过度炎症反应导致上皮和内皮细胞化学性损伤，同时破坏细菌稳态，增加感染易感性，进而引起感染性肺炎[6]；此时，临床上常给与糖皮质激素缓解炎症反应[7]，而目前各种评估糖皮质激素在吸入性肺炎的疗效的研究结论迥异[8-9]，故本研究旨在评估糖皮质激素是否能改善该类患者的临床结局。

资料与方法

一、研究对象

通过安徽医科大学第二附属医院医疗信息系统调取2020年1月至2021年4月因可疑误吸，留取痰液淀粉酶(AMS)患者信息，进一步通过查阅病历及护理系统收集患者体温、呼吸频率、血气、痰液量及性状、胸片或胸部CT、痰液送检病原学结果。纳入标准：临床肺部感染评分(CPIS)≥6分，同时评估符合吸入性肺炎诊断标准。排除标准： 1)不需要进行有创机械通气；2) CPIS评分<6分；3)排除心源性肺水肿，具体流程(见图1)。

图1 吸入性肺炎纳入流程及分组

CPIS评分标准：①平均12 h体温(℃)：0分(36～38)、1分(38～39)、2分(>39或<36)②白细胞(×109/L)：0分(4～11)、1分(11～16)、2分(>17或<4)③分泌物(×109/L)：0分(无～少量)、1分(大量、非脓性)、2分(大量脓痰)④氧合指数(250 mmHg为界值)：0分(>250)、2分(≤250)⑤X片：0分(无渗出)、1分(单个象限)、2分(≥2个象限)⑥痰或灌洗液培养(×109/L)：0分(无菌生长)、2分(临床考虑致病菌生长2分)。

吸入性肺炎诊断标准[10]：⑴有误吸高危因素(≥1个)：吞咽障碍、意识障碍、呕吐、心肺复苏、上气道受损、困难插管、其他影响咳嗽排痰因素(如食管手术、胸部损伤等)；⑵肺炎及可能肺炎[10]：①以下症状≥3种(新的/加重的咳嗽、呼吸频率增加、氧饱和度降低、发热>38 ℃、白细胞增多或白细胞减少、化脓性分泌物、胸部啰音或支气管呼吸音)加上胸片显示斑片状浸润、肺叶实变或胸腔积液，诊断为肺炎;②以上症状≥3种，但无胸片或胸片显示上述特征者，可能为肺炎。本文纳入患者除了符合上述(1)或(2)诊断外，同时必须满足临床肺部感染评分CPIS≥6分。

二、研究方法

1.分组：若在误吸导致病情加重一周内给与糖皮质激素治疗为激素治疗组(甲强龙40mg或氢化可的松琥珀酸钠100mg 静脉输注，1～3次/日 ≥1 d)、其余为对照组。

2.观察指标：基本资料：误吸危险因素、年龄、性别、心率(HR)、呼吸频率(RR)、体温(T)、痰液量、氧合指数(P/F)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素6(IL-6)、降钙素原(PCT)、外周血白细胞(WBC)、格拉斯哥昏迷指数(Glasgow Coma Scale, GCS)、胸部正位X片评分(分四个象限：累积一个象限+1分，总分0～4分)、急性生理学及慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)、CPIS评分、全身炎症反应(SIRS)评分(SIRS评分标准：体温、HR、RR或PCO2、WBC每一项符合+1分，总分0到4分)。

3.病情进展观察指标：第3天、第5天的体温、呼吸频率、WBC、CRP、P/F、PCT、IL-6、胸片、镇静镇静时间、CPIS评分、APACHEⅡ评分，第3天与第1天差值(△1-3dAPACHEⅡ、△1-5dAPACHEⅡ)；血管活性药物应用比例、机械通气天数、CRRT比率。

4.预后指标：有创机械通气时间，因吸入性肺炎导致病情变化后ICU住院时间和总住院时间(以符合吸入性肺炎诊断当日作为起始时间计算)，出院时患者不良预后比率(包含出院时死亡或大剂量升压药维持下自动出院)。

5.病原学结果；早期(3 d以内)及晚期(4～7 d)病原学总送检数及阳性比例、格兰阴性杆菌、阳性球菌、真菌阳性患者比例。

三、统计学方法

结 果

一、误吸危险因素与基础疾病分析

在纳入危险因素中意识障碍以及各种原因导致上气道受损是(口鼻腔损伤出血、气管梗阻、食道手术等)最主要的高危因素，合计占80.0%。合并基础病中，脑血管意外及恶性肿瘤是最常见的基础病，合计占67.2%。两组患者的单个高危因素或基础疾病比例在两组间无显著差异，糖皮质激素治疗组≥2个危险因素的患者比例较对照组显著减少(P=0.016)(见表1)。

表1 误吸危险因素及基础疾病分析[n(%)]

二、 临床基本特征

共纳入吸入性肺炎患者55例，男性42例(76.36%)，女性13例(23.64%)，糖皮质激素治疗组27例(49.09%)，对照组28例(50.91%)，两组患者年龄、性别、初始痰液淀粉酶、体温、心率、CRP、PCT、IL-6、 WBC、中性粒细胞、氧合指数、胸部正位X片、GCS、APACHEⅡ、CPIS、SIRS均无明显差异(P均>0.05)；呼吸频率及GCS评分在糖皮质激素显著高于对照组(P均<0.05)(见表2)。

表2 吸入性肺炎的临床特征

三、 临床进展指标

较对照组比较，糖皮质激素治疗需要CRRT治疗的患者显著下降(P均<0.05)；但第3日、第5日PCT中位数均高于对照组氧合指数亦有下降趋势，体温、呼吸频率、白细胞、CRP、IL-6、PCT、X片、血管活性药物比例、CRRT、CPIS3d无显著差异(P均>0.05)(见表3)。

表3 吸入性肺炎的临床进展指标比较

四、 病原学结果分析

在误吸早期，铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌、真菌是最常见的病原菌，而误吸晚期铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、金葡菌为常见病原菌，而病原学分布与对照组比较差异不显著(P均>0.05)(见表4)。

表4 吸入性肺炎病原学结果分析[n(%)]

五、预后指标

与对照组比较，糖皮质激素治疗组患者有创机械通气天数、ICU住院时间以及总住院时间无显著差异；在调整年龄、GCS、AMS、CRRT、升压药使用、镇静、以及危险因素等变量影响下，糖皮质激素治疗组患者不良预后率较对照组升高(P=0.010)(见表5)。生存分析也发现，两组28 d生存率无显著差异(P=0.3052)(见图2)。

表5 55例吸入性肺炎的临床预后指标比较

图2 绘制两组Kaplan-Meier28 d生存曲线，logrank法计算统计差异

计量资料应用均数±标准差或中位数(四分位25%，75%)表示。*cox回归调整了GCS、AMS、年龄、CRRT、升压药物、镇静时间、≥2个危险因素等变量，评估糖皮质激素对病人住院不良预后率影响。

讨 论

本研究发现需要机械通气吸入性肺炎患者给与糖皮质激素治疗，通过检测C-反应蛋白、IL-6、SIRS、胸片渗出、白细胞等炎性指标，未发现糖皮质激素对吸入性肺炎患者有良好的抗炎效果；糖皮质激素也未能减少总住院时间、ICU住院时间及机械通气时间，甚至增加不良预后比率。

基本资料分析显示脑血管意外及气道功能受损是最主要的危险因素；且相对于对照组，糖皮质激素组患者的GCS评分及初始呼吸频率显著增加，表明糖皮质激素组患者脑损伤程度更为严重，其气道保护能力减弱，更易导致严重吸入性肺炎，表现为该组患者初始呼吸窘迫更为显著，呼吸频率增加。推测这也可能是临床医生使用激素的原因之一。与我们研究结果相一致的是，Conzelmann M.也发现高GCS评分、年龄与患者误吸率密切相关[11]。此外，危险因素数量亦是影响患者预后的重要指标[12]。既往研究表明有两种或两种以上危险因素的患者复发性肺炎发生率增加，30 d和6个月死亡率增加，发病率与危险因素的数量同步上升[12]；也有研究显示，误吸危险因素越多，可能吸入肺内淀粉酶浓度越高，继而肺泡灌洗液中细菌阳性率越高[13]；本研究显示较多患者合并多种危险因素，同时合并两种以上危险因素比例达34.5%，且在对照组明显高于糖皮质激素组。因此，由于同时合并多个危险因素可能影响肺炎复发及预后，我们在评估糖皮质激素治疗对预后影响时，是在考虑年龄、GCS、同时合并多个误吸因素等基础上进行分析。

糖皮质激素对吸入性肺炎炎症反应的影响。既往报道误吸后的损伤，首先是低pH对气道上皮的直接腐蚀作用，有研究观察到误吸酸性物质后，存在双期损伤模式，损伤峰值出现在1 h和4 h，第一阶段是由一个直接的物理化学过程或通过传入神经介导；第二阶段由中性粒细胞介导[14]。我们既往研究发现吸入LPS后2 h，肺病理损伤开始出现显著变化，表现为大量炎性细胞浸润及出血，肺泡腔消失融合成片，肺泡结构损害显著，病理损伤评分升高显著[15]。肺损伤发生机制与炎性细胞的激活、大量炎症介质如肿瘤坏死因子α、白细胞介素-8、N粘附分子和活性氧释放有关[16-18]，进而导致大支气管和小支气管的上皮细胞严重破坏、出血、急性炎症和富含蛋白液体渗出[19]。糖皮质激素是减轻误吸炎症反应的常用药物，本研究数据显示糖皮质激素组淀粉酶水平较低，而初始呼吸频率更高，而淀粉酶主要来源于口腔，推测淀粉酶除了与吸入口腔分泌物量有关系外，还可能胃液反流，稀释了淀粉酶，导致其数值偏低，而临床症状更为显著，呼吸频率更快。糖皮质激素可以稳定溶酶体膜、防止白细胞和血小板聚集、降低肺泡巨噬细胞功能，降低毛细血管通透性，减轻肺水肿[20-21]。因此理论上，糖皮质激素的抗炎作用应该有助于减轻胃内容物误吸都在肺组织的广泛破坏。由于胃酸在气管支气管树中被非常迅速地被中和，损伤已经形成，在大面积肺组织损伤基础上给与激素治疗可能是不利的，可能继发出血和感染[7]，故在我们的研究中也未发现糖皮质激素可以减轻炎症反应指标。

激素对继发感染的影响。本研究发现两组患者在早期及晚期病原学分布上没有显著差异，但铜绿假单胞菌一直是误吸常见的病原菌，这可能得益于其易定植、易变异和耐药机制复杂的特点。与早期病原学比较，晚期病原学中鲍曼不动杆菌、金葡菌有增加趋势。较1～3日比较，在4～7日送检的病原学有较大变迁，对照组革兰阴性菌发生率较前有下降趋势，从69.6%下降至57.9%；而在应用糖皮质激素后，革兰氏阴性发生率较前升高，由52.0%上升至62.9%，这表明类固醇在治疗中可能会继发革兰阴性菌感染。在既往的一项研究报告中也表明，接受糖皮质激素治疗的患者更容易患上革兰氏阴性菌引起的肺炎[7]。这也可能是本研究以及其他相关研究均表明糖皮质激素治疗不能使患者获益的原因[22]。

糖皮质激素对吸入性肺炎预后的影响。这项研究观察了类固醇治疗在吸入性肺炎患者中的作用。入选标准严格，GCS、危险因素数量、CRRT等因素存在差异，可能会给结果带来偏倚，我们根据可能影响结果的差异变量，通过cox回归，同时兼顾GCS、年龄、CRRT、升压药物、镇静时间、危险因素等影响因素条件下进行分析，发现糖皮质激素组不良预后的比例更高。同样兼顾基础变量差异，通过线性回归分析，发现接受糖皮质激素的患者在住院时间、机械通气时间方面，也未显示出可使患者获益。28 d生存分析亦显示，糖皮质激素未能改善吸入性肺炎患者预后。这与很多文章观点相一致，糖皮质激素延长ICU住院时间，不能改善病死率[8]，但本研究通过调整多影响因素后，糖皮质激素居然导致不良预后率反而增加。这很可能与糖皮质激素带来的感染风险、出血风险等有关[7,23]。

本研究有一些局限性。首先，本研究是一项单中心回顾性性研究，需要进一步前瞻性RCT进一步验证研究结论。其次，糖皮质激素剂量不统一，可能会造成不同的临床结局。第三，我们根据淀粉酶去筛选吸入性肺炎患者，而淀粉酶检测取决于临床医生判断是否可能存在误吸，医生判断的主观性可能会影响样本量，故55例患者不代表所有吸入性肺炎患者。但通过有限的数据可以看到，对于吸入性肺炎患者给与糖皮质激素治疗不利于改善临床结局，需要进一步的大规模随机对照试验来验证糖皮质激素在吸入性肺炎人群中的疗效。