颅内原发性生殖细胞瘤20例临床病理分析

文/谢明，翟娟，罗文聪，钟海林

颅内原发性生殖细胞瘤临床较为罕见，是一种生殖细胞起源的肿瘤，尚未发生分化，很难看出其来源。此类细胞瘤临床诊断难度大，且致死率较高，常见于儿童以及青少年，主要累及0~6 岁和10~12 岁两个峰值年龄段。颅内原发性生殖细胞瘤由于个体不同会呈现较大差异性，如地理性位置性别等方面。颅内原发性生殖细胞瘤的发病率在不同国家之间同样差异性较大，如东亚国家相较于西方国家的发病率明显较高。此类细胞瘤的好发区普遍被认为是松果体区，鞍上区次之。按照世卫组织的分类标准，在中枢神经系统肿瘤层面，根据其组织病理学命名的不同，可将颅内生殖细胞瘤分为生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤性生殖细胞瘤。非生殖细胞瘤可再细化分为绒毛膜癌、胚胎性癌、畸胎瘤(成熟型和未成熟型)、卵黄囊瘤等。生殖细胞瘤往往发病隐匿，且发展相对较慢，早期诊断困难，临床上常与血管炎、脱髓鞘病变、非特异性脑炎或与胶质瘤等脑疾病相混淆。

由于颅内生殖细胞瘤对放、化疗均敏感，临床高度怀疑本病者可行诊断性放疗，确诊后，可予以放、化疗联合治疗，疗效良好。所以，总体来说，颅内原发性生殖细胞瘤是可治愈的，但治疗方法在全球各地各不相同，主要方式仍集中在手术切除、放射治疗以及化疗治疗方面。手术切除方面，因生殖细胞瘤的常见发病部位均较为危险、敏感，进行手术切除的话往往会给患者带来更多风险。因此，需要综合评定其肿瘤的大小、部位，慎重选择合适且安全的手术入路。由于颅内原发性生殖细胞瘤的外观特征不明显，特异性放射学表现不突出，进而在临床上、给医生的精准有效判断带来困难，难以保证患者的及时治疗。近二十年来，随着我国医学事业发展，在影像学、精细化医学以及先进技术引进等方面快速发展，颅内原发性生殖细胞瘤预后明显改善。目前，颅内原发性生殖细胞瘤的准确诊断以及有效治疗仍然存在一定困难。本文收集20 例颅内原发性生殖细胞瘤病例，分析、总结其临床病理特点，进一步强化对颅内原发性生殖细胞瘤的理论认识和实践认知，从而为临床治疗提供一定的指导和相关依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2020 年1 月至2022 年1 月我院经手术切除的颅内原发性生殖细胞瘤患者20 例资料，所有病例的资料符合研究的相关标准，具备可研究性和合理性、科学性。

1.2 方法

所有经手术切除的标本均经4%中性甲醛固定，完成常规脱水、石蜡包埋，并进行4μm 切片，分别行包括镜像显微以及组化染色等操作来完成光镜观察。免疫组化染色采用EnVision 二步法。所用PLAP、CD117、GFAP、Olig -2、NeuN、CK、EMA 和Ki-67 试剂盒均购自北京中杉金桥公司，相关操作应当符合具体标准，具有规范性、合理性。

1.3 数据处理

2 结果

2.1 临床资料

20 例患者中男性患者有11 例、女性有9 例，年龄范围在9~38 岁，平均年龄(19.78±6.32)岁。患者临床表现主要有头部疼痛且以偏头痛为主、视力不清、看物模糊、易恶心和呕吐等症状。患者肿瘤大多非良性，具有持续发展恶化特征，且发病部位多处于敏感区域。

2.2 病理特征

2.2.1 眼观

切除肿瘤均为碎块状组织，直径为0.25~4.16cm，多为灰白、灰红色，质软。

2.2.2 镜检

例1-9 依据病理可判断为生殖细胞瘤：肿瘤由大小基本一致的细胞构成，各细胞形状以圆形状或不规则的多边形为主，胞质明晰清亮，核大，位置居于中间，清晰可见核仁，间质中可清楚看到淋巴细胞浸润，未伴有结核样肉芽肿反应。其中例4、7中可见灶状的合体滋养叶细胞分化。例10、11、12 为卵黄囊瘤，分界不清，相互连接，布于黏液样基质中，呈疏松的网状结构分布，各瘤细胞异型显著，细胞胞质内或间质内可见圆形半透明小体，这3 例均未见典型的卵黄囊结构即S-D 小体。例13、14 为混合性生殖细胞瘤，其中例13 为生殖细胞瘤混合胚胎性癌，在其外面可清晰看到合体滋养叶细胞，所构成上皮样细胞具有明显异型性，其整体排列形态呈现乳头状，并可见散在的体积较大合体滋养叶细胞。例14 为生殖细胞瘤混合未成熟畸胎瘤，核分裂活跃。例15、16 为绒毛膜上皮癌由大而异型的细胞滋养叶细胞、中间滋养叶细胞及合体滋养叶细胞构成，并伴大量出血。例17~20 为成熟型畸胎瘤，其中例18 为复发病例，可见胚层成分，有内中外，如包括皮肤、神经、部分软组织等轻弱敏感部位或组织。

2.2.3 免疫组化染色

肿瘤细胞示CD117 及PLAP 呈阳性，Ki-67 增殖指数约为5%~20%，而GFAP、Olig -2、NeuN、CK 及EMA 均呈阴性。

3 讨论

3.1 临床病理特征

生殖细胞瘤目前仍属于较为罕见的一类肿瘤,占所有颅内肿瘤的2%~5%。诊断标准按照世卫组织分类来看，本次研究中生殖细胞瘤最多，其次为成熟性畸胎瘤，其各种肿瘤的发生率与文献报道一致，研究具有可靠性、可信性和科学性。颅内原发性生殖细胞瘤多见于青少年群体中，发病年龄的高峰阶段为10~30 岁之间，且常易发生于颅部脑区中线区域，多见于松果体区和鞍区。患者群体临床主要表现依据临床经验和实例分析来看，患者表现多与肿瘤起发的主要部位以及肿瘤形状、性质和大小有一定联系。患者常见临床表现有头痛、颅内压较高、看不清东西、视力下降以及多饮、多尿等症状。由于颅内生殖细胞瘤当前发生率仍然较低，研究病例和研究数据仍然不足，缺乏有针对性和精确性的数据研究，所以患者术前临床诊断和判断较为困难，给治疗造成问题。颅内原发性生殖细胞瘤与睾丸的精原细胞瘤和卵巢的无性细胞瘤相类似，其整体式占颅内生殖细胞瘤的百分之六十五左右。此类细胞瘤在发病年龄上多集中于30 岁前，常见发病部位以松果体区、鞍区及第三脑室为主，此外也可见于其他部位，患者群体此类细胞瘤多发于松果体区，其中，女性以鞍区多见。根据临床经验来看，松果体区的发病率相对较高，该区常见肿瘤还包括松果体细胞瘤等。生殖细胞瘤会造成患儿各种性体征过早发育，给患儿造成较重的心理压力。发生在松果体区的肿瘤常有特征和特性趋于向下生长，造成部分部位和区域被压迫，进而在这种情况下会造成颅内压较高。发病部位位于松果体区的肿瘤患者临床表现常伴有头痛、恶心及呕吐等。本文中患者临床症状主要表现为头痛、肢体运动产生障碍以及看东西模糊等，判断与其所累及的部位相关。

3.2 诊断与鉴别诊断

不同类型的生殖细胞瘤其生物学行为和组织形态不同，因此，在病理诊断过程中需要尽可能过多地获取和搜集相关资料和数据，从而保证诊断的精确性、有效性以及可靠性。由于生殖细胞瘤生长部位的特殊性，使得临床工作中目前所遇到的通常都是标本量很小的活检材料，从而给诊断和临床研究造成困难。部分生殖细胞瘤间质中可看见存在淋巴细胞似套袖状围绕组织细胞，同时伴肉芽肿病变。生殖细胞瘤中还可含有合体滋养叶细胞，而有研究显示即便合体滋养叶细胞的数量很少，对肿瘤的预后也会有一定的影响。本组9 例生殖细胞瘤中我们可观察到淋巴细胞浸润现象。2 例生殖细胞肿瘤中可见HCG 标记阳性的合体滋养叶细胞分化。免疫组化标记CD117 呈阳性，特异性明显。本组2 例有合体滋养叶细胞分化的肿瘤，其中1例术后2 个月死亡而另1 例随访1 年生存，与其余无合体滋养叶细胞分化的肿瘤相比预后较差；卵黄囊瘤的组织学基本结构大致有5 种，其中包括卵黄囊结构即S-D 小体。但在有限的病理标本中典型的S-D 小体往往较少可见。肿瘤组织结构的多样性及细胞在疏松的黏液样基质当中，能够呈现网状以及微型囊状的分布类型比较特异。组织化学PAS 染色显示肿瘤细胞内、外透明小体均呈阳性，免疫组化标记CK、AFP 均呈阳性，而CD30 呈阴性；胚胎性癌在CK、AFP 均呈阳性的同时，表达CD30，CD30 的表达与否有助于卵黄囊瘤与胚胎性癌的鉴别；颅内混合性生殖细胞肿瘤并不少见，约占所有颅内原发性生殖细胞瘤的五分之一，其是由两种或两种以上的不同生殖细胞瘤成分构成。本组有2 例与文献报道相符；颅内原发绒癌非常罕见，在排除发生转移后方能诊断，血清学和脑脊液化验HCG 均升高，坏死出血区内能明显看见呈片状排列高度异型的两种滋养叶细胞，免疫组化标记HCG 呈强阳性。本组4 例成熟性畸胎瘤均可见外胚层的鱼鳞状上皮成分和中胚层的结缔组织成分。部分中还可见内胚层成分，如甲状腺组织、支气管上皮成分等，而由于上述成分混杂存在，所以较易诊断。

3.3 治疗与预后

患者由于颅内生殖细胞瘤类型不同，其发病特征和病情发展、预后都会有明显差别。患者在发生颅内生殖细胞瘤之后，其病情发展、生活质量以及可生存时间等方面会受到多方面不同因素的影响，如肿瘤性质、患者身体素质等。对于患者而言，其在切除良性畸胎瘤后，其整体情况能恢复良好，患者整体生活质量以及其后期情况不会受到影响。对于恶性肿瘤患者，在一系列治疗后，患者的生存期也会得到延长。但如果患者病情已处于疾病晚期，则其疾病发展较快，生存时间相对较短。近些年来，对颅内原发性生殖细胞瘤的治疗更加趋向于个体化治疗，常采用手术切除、放射治疗以及化疗联合治疗的综合性治疗方案。

在治疗方面，颅内原发性生殖细胞瘤的标准治疗策略也仍在不断改进，以获得更好的存活率。总的来说，通过化疗和放射治疗，对于颅内原发性生殖细胞瘤具有明显的治疗效果，而单纯生殖细胞瘤对放射治疗十分敏感。对于单纯放疗结果来看，患者远期的生存率能够达百分之九十以上。研究表明，新辅助化疗具有一定的优势，其能够有效减少放疗的危害，减少所用体积和剂量，从而有效减少放疗所产生的危害性、损伤性，同时不对患者生活质量和生存产生影响。考虑到切除手术的出血、垂体功能低下以及其他可能发生的手术风险，对于考虑非生殖细胞瘤性的生殖细胞肿瘤时，我们建议采用和实施新辅助化疗和放射治疗。而对于标志物水平正常或仅轻度升高的患者，仅需进一步完善病理进而明确肿瘤病理亚型。在治疗后生存率方面，对于预后良好的患者，其生存年限可达到5 年以上，且部分患者可以治愈，生存质量得到保证。

颅内不同部位的生殖细胞瘤各有其临床病例特点及相关特征，而我们在临床实际工作中，对于典型发病部位的颅内生殖细胞瘤作出准确诊断较容易，而发生在松果体区、鞍区以外的生殖细胞瘤的诊断仍存在一定挑战。由于生殖细胞瘤对放化疗高度敏感，绝大多数患者无须手术即可达到临床治愈的效果，早期准确诊断并及时治疗对患者的预后至关重要。总而言之，颅内生殖细胞瘤的正确诊断需结合临床特征、病理形态特点及免疫组化标记等多方面。颅内原发性生殖细胞瘤病理类型多样，预后差别很大。其中生殖细胞瘤的治疗在已取得较高生存率的现状下，目前，研究方向多侧重于减少放疗照射剂量和范围方面。如今医学技术的进步使大多数颅内原发性生殖细胞瘤能够取得病理诊断，这为临床患者选择最佳治疗手段提供了依据，我们也期望颅内原发性生殖细胞瘤的诊治水平能够得到进一步提高。