信迪利单抗致不良反应文献分析

赵菲菲，李 满，杨 楠，毛利紧，陈敬霞，郭 峰（郑州大学第一附属医院药学部，郑州 450052）

信迪利单抗属于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），是一种重组全人源免疫球蛋白G型抗程序性死亡受体1（programmed cell death receptor-1，PD-1）单克隆抗体，可与PD-1结合，阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合，从而恢复内源性的抗肿瘤T细胞反应，发挥抗肿瘤作用[1]。2018年12月24日，信迪利单抗获得国家药品监督管理局批准，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》中，信迪利单抗新增了联合其他药物用于不可手术切除的晚期或复发性鳞状细胞非小细胞肺癌及不可切除或转移性肝细胞癌一线治疗的适应证。随着该药的广泛应用，其不良反应（adverse drug reaction，ADR）的报道也逐步增多。信迪利单抗说明书中记载，其常见的ADR为免疫相关性肺炎、结肠炎、肝炎、肾炎及内分泌疾病等。由于信迪利单抗在我国上市时间较短，临床应用经验有限，目前尚未见基于真实世界数据的药品安全性评价，故笔者尝试对信迪利单抗致ADR的个案报道进行汇总分析，以探讨该药致ADR的发生情况和临床特点，旨在为其临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

本研究的纳入标准为：（1）原始临床研究或病例报告；（2）ADR与信迪利单抗相关；（3）患者基本情况、疾病情况及用药情况等信息完整；（4）中英文发表的文献。

本研究的排除标准为：（1）综述；（2）重复发表或含重复病例的文献。

1.2 文献检索方法

计算机检索PubMed、Embase、中国知网、维普网及万方数据，英文检索词为“sintilimab”“induced”“adverse drug reaction”“case”；中文检索词为“信迪利单抗”“达伯舒”“不良反应”“病例”。检索时限均为2018年12月至2022年2月。

1.3 提取资料与分析方法

提取资料包括患者性别、年龄、原患疾病、用法用量、ADR发生时间、ADR临床表现、ADR诊断、治疗措施及转归情况等。采用Excel 2016软件进行统计分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果

共筛选出文献 32 篇[2-33]，其中中文文献18 篇[3，8，13-14，17-23，25，28-33]，英文文献 14 篇[2，4-7，9-12，15-16，24，26-27]，共计 33 例患者。

2.2 患者性别与年龄分布

33例患者中，男性25例（75.76%）、女性8例（24.24%）；年龄32～87岁，以40岁以上（27/33，81.82%）为主。结果见表1。

表1 33例患者ADR的发生情况

续表1

2.3 原患疾病分布

33例患者中，包括13例非小细胞肺癌（39.39%），4例小细胞肺癌（12.12%），3例霍奇金淋巴瘤（9.09%），2例胸腺瘤（6.06%），2例脊索瘤（6.06%），卵巢小细胞神经内分泌癌、食管癌、结肠癌、肝癌、口腔鳞癌、肝门胆管癌、直肠癌、乳腺癌、左肾透明细胞癌各1例（3.03%）。结果见表1（文献[13]中，因第2例患者使用的是纳武利尤单抗，故未纳入）。

2.4 用法用量

33例患者中，有30例患者使用了药品说明书推荐剂量200 mg，1例患者（患者33）用量为100 mg，2例（患者4、5）患者未提及用药剂量；24例患者的用药频次为q21 d。结果见表1。

2.5 ADR发生时间

33例患者中，ADR最早发生在首次用药后1 h（患者26），最晚为第14个用药周期后（21 d为1个周期，患者14）；以用药4个月内ADR发生率较高，为27例（81.82%）；尚无用药12个月后发生ADR的情况。结果见表1。

2.6 治疗与转归

33例患者中，15例出现ADR后停用信迪利单抗，给予对症及支持治疗后均好转，其中有1例（患者17）好转后，3个月后重启免疫治疗（信迪利单抗+贝伐珠单抗）；未停药患者中，有3例（患者10、14、32）经过对症治疗后好转；1例（患者11）经对症治疗后好转，1个月后更换为度伐利尤单抗继续治疗。另有14例患者未提及是否停用药物，经对症治疗后有10例好转、4例死亡。结果见表1。

3 讨论

3.1 ADR的发生时间

信迪利单抗致ADR以用药后4个月内发生率较高，尚无用药12个月后发生ADR的报道，这可能与该药在我国上市时间和肿瘤患者的生存时间较短等因素有关。因此，建议临床应加强信迪利单抗使用后4个月内的药学监护，尤其是重点关注心肌炎、糖尿病、肺炎、肝损伤和CRS的发生。

3.2 药品说明书未记载的ADR

CRS属于信迪利单抗药品说明书未记载的ADR。目前，关于PD-1抑制剂引起CRS的文献报道较少，其发生机制尚不明确。CRS是指任何免疫治疗后导致内源性或输注性T细胞和/或其他免疫效应细胞的激活或参与的超生理反应，是一种严重的过度免疫反应；其所带来的机体的免疫调控失衡，可导致白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-10、IL-2等多种细胞因子异常升高，而这些细胞因子可介导各种免疫反应，引起患者出现发热、凝血障碍和多器官衰竭等症[34]。CRS的常见症状包括发热、疲劳、头痛、皮疹、关节痛和肌痛，严重者以低血压和高热为特征，可发展为无法控制的全身炎症反应[34]。本研究中有2例CRS患者，均出现发热，其中1例患者（患者9）出现IL-6、IL-10、超敏C反应蛋白水平显著升高伴肺纤维化，但白细胞、粒细胞计数正常，经给予糖皮质激素、尼达尼布等对症治疗后好转；1例患者（患者8）出现IL-6、IL-10、IL-17A明显升高伴多器官损伤，经给予糖皮质激素、托西珠单抗（IL-6受体靶向药）等对症治疗后好转。有研究认为，IL-6是CRS毒性的中枢介质，CRS的严重程度与IL-6水平呈正相关[35]。本研究中的2例CRS患者均出现IL-6升高，这提示使用信迪利单抗后，若患者的IL-6呈较高水平，应警惕CRS的发生。

甲状腺功能减退是一种常见的内分泌疾病，主要表现为代谢率低下及交感神经兴奋性下降，可累及全身多个系统。由甲状腺功能减退引起的肌肉损害，称为HM[36]。HM属于信迪利单抗药品说明书未记载的ADR。本研究中有1例HM患者（患者23），该患者的肌酸磷酸激酶显著升高，但未出现肌肉或心脏症状，经糖皮质激素治疗35 d后因体质量明显增加而停用糖皮质激素；后经检查，患者的肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶、天冬氨酸转氨酶均显著升高，甲状腺功能减退，经查核磁共振显示中大型心包积液和室间隔肥大，确诊为HM，使用左甲状腺素治疗后好转[24]。这提示使用信迪利单抗后，若患者出现肌肉毒性，应及时监测患者的甲状腺功能。

3.3 发生率较高的ADR

ICIs相关心肌炎在所有器官免疫毒性中致死率最高，已成为导致患者短期内死亡的重要原因[37]。其发生机制尚不清楚，但有研究认为，可能与免疫激活和自身抗体的产生有关——使用ICIs后，激活的T淋巴细胞除了识别肿瘤抗原外，还可与心脏等非靶器官的免疫检查点结合，促进非靶器官产生自身抗体，引起心肌炎症细胞浸润和心肌纤维化，从而导致心肌炎的发生[38]。此外，从接受ICIs治疗到发生心肌炎的时间差异较大，81%的心肌炎出现在用药后3个月内，发生时间相对早于其他器官[37]。本研究中有6例患者（患者1～6）出现心肌炎，且均出现在用药后3个月内，其中4例患者为首次用药后出现心肌炎。ICIs相关心肌炎初始症状多为非特异性，如胸闷、气短、乏力、心悸、呼吸困难等，而本研究中有1例患者（患者1）未出现上述症状，ADR表现为吞咽困难。这6例患者均出现了肌钙蛋白水平明显升高，有5例患者出现利钠肽水平升高，这提示若怀疑患者发生心肌炎，应及时检查心脏生物标志物，以便及时对症处理。

ICIs相关糖尿病的发生随ICIs的广泛应用而逐渐增多，其发生机制并不明确。本研究中有5例患者发生糖尿病，这5例患者具有以下特点：（1）均无个人、家族糖尿病病史，其中4例为糖尿病酮症酸中毒发病；（2）从开始使用信迪利单抗到确诊糖尿病，中位时间为120 d（63～294 d）；（3）1例患者C肽降低，其余4例患者C肽低至几乎无法测出。C肽由胰岛素原裂解产生，其血清水平能较准确地反映胰岛β细胞功能，这5例患者C肽水平的降低表明其胰岛β细胞功能遭到破坏，导致内源性胰岛素缺乏。由此笔者推测，胰岛β细胞功能损伤可能是信迪利单抗致糖尿病的主要机制。由于信迪利单抗使用一段时间后才会发生糖尿病，因此易被临床忽视，故对于使用信迪利单抗的患者，临床需注意监测其糖尿病相关指标，及时筛查，尽早给予对症处理。

ICIs所致的CIP发生率为3%～5%，是致死人数最多的ADR[39]。CIP的发生机制尚不明确，目前认为是巨噬细胞和效应T细胞之间的PD-1/PD-L1信号通路被阻断、效应T细胞过度活化而引起肺损伤；使用ICIs后发生CIP的时间差异较大，从给药开始到停药后均可出现[17]。本研究中，有3例患者发生CIP，发生时间分别为首次用药当晚（患者15）、第1个用药周期后（患者17）、第3个用药周期后（患者16）。CIP的临床表现具有非特异性，常见症状为呼吸困难、活动耐量下降、咳嗽，也可出现发热、胸痛等，影像表现多样且不典型，也缺乏相对特异的血清学标志物，临床诊断相对困难。其诊断主要依据ICIs用药史、临床表现和影像学检查，并排除其他疾病（如肺部感染、肿瘤进展等），或其他免疫反应（如免疫性心肌炎、甲状腺功能减退、重症肌无力）导致的呼吸道症状。CIP常用的治疗药物为糖皮质激素，规律、足量的激素治疗可控制70%～80%的CIP[39]。本研究中3例发生CIP的患者经过糖皮质激素治疗后均有好转。

综上所述，信迪利单抗致ADR常发生在用药后4个月内，男性、40岁以上患者高发；对于使用信迪利单抗患者的用药监护，需注意心肌炎、糖尿病、CIP，以及说明书中未记载的CRS和HM的发生；若出现ADR应及时采取干预措施，以避免严重ADR的发生。