司来帕格在肺动脉高压治疗中的应用Δ

王志伟，韩宇，程江涛1，#（1.河南大学人民医院/河南省人民医院心内科，郑州 450003；.阜外华中心血管病医院心内科，郑州 451464）

肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是指在静息状态下，右心导管测得的肺动脉平均压（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）[1-2]。《中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）》指出，PH分为五大类，分别为动脉性PH（pulmonary arterial hypertension，PAH）、左心疾病所致PH、肺部疾病和（或）低氧所致PH、慢性血栓栓塞性PH（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）和（或）其他肺动脉阻塞性病变所致PH、未明和（或）多因素所致PH[2]。近年来，PH治疗领域取得了许多进展，靶向药物的应用及其他治疗策略的不断更新，延长了PH患者的生命，提高了PH患者的生活质量。其中，靶向药物目前主要用于治疗PAH[2]。有研究表明，PAH的靶向治疗药物主要通过一氧化氮、内皮素、前列环素3条经典途径中的不同靶点发挥作用[3]。另有研究表明，在PAH初始治疗的患者中，联合一氧化氮和内皮素途径治疗的患者仅有34.8%能达到低危状态[4]。国内常用的前列环素途径药物包括曲前列尼尔和司来帕格，其中司来帕格是一种口服的高选择性前列环素（prostacyclin，IP）受体激动剂，其口服给药方式大大提高了患者的依从性[5]。由于司来帕格进入国内时间较短，国内相关研究较少，本研究从司来帕格治疗PAH的作用机制、药动学/药效学、临床应用等方面对其应用进展进行了综述，旨在为其临床合理使用提供参考。

1 司来帕格治疗PAH的作用机制

前列环素属于前列腺素家族，属于内源性血管舒张因子，通过作用于细胞表面的IP、前列腺素E1-4（prostaglandin E1-4，EP1-4）受体发挥舒张血管、免疫调节、抗血管炎症、抑制血小板聚集等一系列生理作用[6-7]。司来帕格是一种非前列腺素类IP受体激动剂，通过激活肺血管平滑肌细胞表面的IP受体（G蛋白偶联受体），进而激活下游通路的腺苷酸环化酶，升高细胞内环磷酸腺苷水平，激活蛋白激酶A，活化钙依赖性钾离子通道，使得细胞超极化，阻滞L型Ca2+通道，从而抑制肺动脉平滑肌细胞收缩、增殖，达到降低mPAP和肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）的目的[7-9]。

2 药动学/药效学

已有研究表明，司来帕格在肝脏线粒体中可分解产生活性产物ACT-333679[10-11]。司来帕格通过细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）2C8和CYP3A4酶代谢，达峰时间（tmax）约为2.5 h，半衰期（t1/2）约为1.4 h；ACT-333679通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyl transferase，UGT）1A3和UGT2B7酶代谢，tmax约为4 h，达到稳态浓度需要3 d，t1/2约为8.7 h；二者几乎完全在肝脏代谢，其生物利用度均约为50%[12]。放射性配体结合试验显示，ACT-333679的IP受体亲和力是司来帕格的37倍[13]，是其他EP1-4前列腺素受体的130倍[10，14-15]。可见司来帕格和ACT-333679比前列环素类似物伊洛前列素、曲前列尼尔有更高的IP受体选择性。

3 临床应用

2015欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）指南推荐，司来帕格可用于治疗世界卫生组织（WHO）心功能Ⅱ～Ⅲ级成人PAH患者，在内皮素受体拮抗剂（安立生坦、马苷腾坦）和（或）磷酸二酯酶抑制剂（西地那非、他达拉非）基础上加用司来帕格可延缓疾病进展（Ⅰ类推荐B类证据）[1]。此外，还有研究表明，司来帕格可用于治疗儿童PAH和CTEPH。

3.1 成人PAH

Simonneau等[16]开展的随机、对照、双盲、Ⅱ期临床研究共纳入了43名PAH患者，结果显示，口服司来帕格17周后，患者的PVR较基线降低了30.3%，6 min步行距离（6 minute walking distance，6MWD）、右心房压力、心脏指数等次要终点指标均较基线有所改善。TRITON研究评估了PAH患者初始治疗使用三联方案（司来帕格、马昔腾坦和他达拉非）与双联方案（马昔腾坦和他达拉非）的疗效，结果显示，三联方案与双联方案的患者主要终点指标（PVR）和次要终点指标[6MWD、WHO心功能分级、N端脑钠肽前体（NT-pro BNP）]均较基线有明显改善，但三联方案与双联方案之间比较差异无统计学意义[17-18]。另一项回顾性研究结果显示，马昔腾坦、利奥西呱联合司来帕格可有效降低PAH患者的PVR、mPAP等血流动力学指标，该三联治疗策略对于中高危PAH患者具有重要意义[19]。但该研究样本量少，未来仍需大样本研究验证此结果。

GRIPHON研究是司来帕格目前最大的Ⅲ期、双盲、随机对照研究，该研究将纳入的1 156例PAH患者随机分配至司来帕格组（n＝574）和安慰剂组（n＝582），主要研究终点为发生首次恶化/死亡事件（包括疾病进展、因PAH恶化住院、因PAH恶化而启动胃肠外前列环素类药物治疗或长期氧疗、因PAH恶化需要肺移植或房间隔造口术、全因死亡）的风险[20]。结果显示，无论患者在基线时是否接受靶向药物治疗，司来帕格均可降低恶化/死亡事件风险[风险比＝0.6，99%置信区间（0.46，0.78），P＜0.001]；6MWD、NT-pro BNP、WHO心功能分级、PAH相关住院风险等次要终点均明显改善。一项关于GRIPHON研究的事后分析显示，患者在确诊PAH 6个月内开始使用司来帕格相比6个月后开始使用司来帕格，恶化/死亡事件风险可再降25%，提示早期使用司来帕格有更大的临床获益[21]。此外，Mclaughlin等[22]、Coghlan等[23]也得出了相似结论。一项前瞻性、真实世界研究结果显示，司来帕格治疗PAH患者18个月后，有75.1%的患者维持或降低了PAH危险分层[24]。TRACE研究是一项多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅳ期临床研究，该研究结果显示，与安慰剂组比较，司来帕格组患者主要终点（24周后日常体力活动较基线的变化）差异无统计学意义[25-26]。但该研究并未对患者的日常体力活动水平进行要求，这可能会影响该结果的可靠性。

3.2 儿童PAH

刘丽辉等[27]开展的一项司来帕格治疗儿童PAH的研究共纳入82名儿童，按1∶1的比例将纳入患儿分为司来帕格组与参照组，结果显示，司来帕格可有效降低患儿的mPAP，缩短机械通气时间和住院时间。一项前瞻性、多中心研究评估了司来帕格在15例儿童PAH患者中的安全性和有效性，8个月的中位随访时间后，约有50%的患儿血流动力学指标和心功能指标得以改善，27%的患儿疾病进展得以延缓[28]。Bravo-Valenzuela等[29]报道了1例15岁WHO心功能Ⅳ级高危PAH患儿，在双联方案（马昔腾坦和西地那非）治疗后病情仍恶化的情况下，加用司来帕格3个月后，该患儿的心功能、6MWD和心脏超声指标均明显改善。其他病例报道也显示了类似的结果[30]。一项针对特发性PAH和先天性心脏病相关的PAH儿童的单中心研究结果显示，对于接受曲前列尼尔治疗的儿童PAH患者，起始使用司来帕格200 μg，bid，每周增加200 μg，直至达到个人最大耐受剂量（1 600 μg）后，其症状、右心室压力（心脏超声）、6MWD均未见明显恶化，同时避免了继续应用曲前列尼尔可能导致的导管相关感染及血栓形成风险[31]。

3.3 CTEPH

Barnikel等[32]开展了一项为期约2年的临床研究，结果发现有3名CTEPH患者在服用司来帕格后，PVR、NT-pro BNP等各项指标均有所改善。一项回顾性分析研究表明，中危CTEPH患者尽早开始包括司来帕格在内的三联药物治疗，不仅有助于改善心功能、运动耐量和血流动力学等指标，还可提高患者的生活质量[33]。日本一项司来帕格治疗CTEPH患者的Ⅱ期临床试验表明，司来帕格可以改善患者的PVR、mPAP等血流动力学指标，但与安慰剂组比较差异无统计学意义[34]。Ogo等[35]开展的司来帕格治疗CTEPH的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验表明，治疗20周后，患者主要终点指标PVR显著降低，次要终点指标心脏指数和博格评分较前均有明显改善。

4 安全性

在GRIPHON研究中，司来帕格相关的常见不良反应包括头痛、腹泻、恶心，其他不良反应包括下颌痛、呕吐、肢体疼痛、肌肉痛、面部潮红、贫血和甲状腺功能亢进等（发生率[20]见图1）；此外，还有报道司来帕格可导致红斑痤疮[36]。这些不良反应多发生在剂量调整阶段，维持阶段的不良反应发生率显著降低[20]。因此，在使用司来帕格时，患者一旦出现上述不良反应，应逐渐减少司来帕格用量并采取对症处理措施，而不是立即中断治疗。

图1 GRIPHON研究中司来帕格与安慰剂的不良反应发生率比较

5 特殊人群用药

司来帕格以肝脏代谢为主，少量经肾脏代谢。对于轻度肝肾功能不全和中度肾功能不全患者，不需要调整司来帕格剂量；对于中度肝功能不全患者，司来帕格用药频次应由每日2次改为每日1次；而对于重度肝肾功能不全患者，不推荐使用该药物[37]。Ichikawa等[38]研究发现，在哺乳期大鼠的乳汁中可以检测到司来帕格及其代谢产物，因此不建议孕妇与哺乳期女性使用司来帕格。Krause等[39]研究发现，对于服用抗血小板和（或）抗凝药物的患者，同时服用司来帕格不会增加出血事件的发生风险。

6 结语

司来帕格是一种口服的高选择性IP受体激动剂，通过抑制肺动脉平滑肌细胞收缩、增殖来降低mPAP和PVR；该药物采用口服方式给药，避免了吸入、皮下注射、静脉给药的相关不良反应，提高了患者的依从性。目前，司来帕格被推荐用于治疗WHO心功能Ⅱ～Ⅲ级PAH患者，具有长期疗效和安全性，现有研究证明其单独使用或与内皮素受体拮抗剂和（或）磷酸二酯酶抑制剂联合使用治疗WHO心功能Ⅱ～Ⅲ级成人PAH患者，均可降低恶化/死亡事件风险、延缓疾病进展、改善患者PAH危险分层。而司来帕格在儿童PAH、CTEPH等患者中的应用仍需进一步探索。