多参数结构脑网络融合技术诊断双相障碍

杨若楠，郭 敏，于雪雪，罗世杰，李丹丹，王 彬，相 洁，牛 焱

(太原理工大学信息与计算机学院，山西 太原 030600)

双相障碍(bipolar disorder， BD)影响1%～3%世界人口，临床表现为躁狂发作时的情绪升高与抑郁发作时的焦虑反复循环出现，甚至可致认知障碍，包括注意力缺陷、执行功能、短期记忆障碍及反应抑制[1]。已知BD与脑网络异常有关[2]，但对其具体发病机制尚不明确，且相关研究[3-4]多针对单一参数进行分析。利用多参数网络能更深入探索大脑结构及其生理病理机制[5-6]。node2vec算法是基于随机游走的图嵌入方法，将深度和广度优先搜索相结合，可最大限度保留节点的网络邻域信息[7-9]。本研究基于node2vec算法和连续词袋(continous bag of words， CBOW)模型建立多参数融合网络模型，观察其诊断BD价值。

1 资料与方法

1.1 数据来源 于openfMRI公共数据库(https://www.openfmri.org/)选取48例BD患者(BD组)和58名年龄、性别相匹配的健康对照(normal control， NC)(NC组)的MRI资料，均由Siemens SyngoMRB17 3.0T MR仪采集，扫描参数：T1W，TR 1.9 s，TE 2.26 ms，FOV 224 mm×256 mm，矩阵256×256，层厚1 mm，层间距0，共扫描176层；弥散张量成像(diffusion tensor imaging， DTI)采用回波平面成像序列，TR 9 000 ms，TE 93 ms，矩阵96×96，FA 90°，层厚2 mm，于63个方向施加弥散敏感梯度场强，b=1 000 s/mm2，1个方向未施加弥散敏感梯度场强。BD组男27例、女21例，年龄21～50岁、平均(35.0±8.9)岁，平均受教育年限(15.2±1.5)年；NC组男、女各29名，年龄21～50岁、平均(32.5±9.0)岁，平均受教育年限(14.6±2.0)年。

1.2 预处理 以基于FSL5.0和DiffusionToolkit的PANDA工具(http://www.Nitrc.org/pro jects /panda)对DTI数据进行预处理，包括提取脑、校正头动及涡流等；之后行重采样，将图像配准至蒙特利尔神经研究所(Montreal Neurological Institute， MNI)标准空间，行高斯平滑，高斯核半宽全高为4 mm×4 mm×4 mm，获得基于体素的各向异性分数(fractional anisotropy， FA)、平均扩散系数(mean diffusivity， MD)、轴向扩散系数(axial diffusivity， AD)及径向扩散系数(radial diffusivity， RD)图像(图1)。

1.3 构建网络

1.3.1 单一参数网络 利用自动化解剖标记模板将经预处理后的图像划分为90个脑区[10]，分别构建FA、MD、AD和RD 4种结构网络。对MD、AD和RD网络进行取反、再取对数转换[11]，分别记作lgiMD、lgiAD及lgiRD；将4种网络标准化至同一取值范围内，并划分为左、右半球网络，即每个参数网络含2个45×45的网络矩阵。为减少伪连接对结果的影响，仅保留2个脑区之间纤维数>3的连接[12]。见图1。

1.3.2 融合网络 以node2vec算法回溯并通过非均等概率偏置随机游走方式对网络上的节点进行采样，根据公式(1)计算2个参数(p、q)指导的二阶随机游走概率：

(1)

式中，αpq(t,x)表示游走概率，dtx表示节点到节点的边数；p表示广度优先搜索游走时从当前节点跳至原来节点的概率；q表示深度优先搜索游走时离开当前节点跳至其他节点的概率。

以node2vec算法提取的序列作为CBOW训练模型的输入项。CBOW模型结构包括输入层(Input layer)、投影层(Projection layer)和输出层(Output layer)。输入层以独热编码方式表示输入目标节点的C个上下文节点的初始化向量，乘以共享输入权重矩阵，得到所有节点对应的低维节点向量；在投影层中将上述相乘所得节点向量累加后求其平均值，即对C个上下文节点的低维向量求平均值，再乘以共享输出矩阵(所有节点对应的上下文向量)而得到输出层，即一个softmax回归分类器，可输出降维的节点向量(图2)。

node2vec+CBOW模型设置：对模型训练迭代500次，游走次数800次，每次随机游走长度为200；设p为0.1，q为1.6；设嵌入向量维数N为10，滑动窗口设为3，则上下文节点数量为2C。将多参数节点嵌入向量拼接，计算2个节点之间的余弦相似性，进而重构网络；所获数值越大，则2个向量的相似度越高，如公式(2)：

(2)

式中，S(i,j)表示第i个节点与第j个节点之间的相似度，Ai、Aj表示节点的嵌入向量，·表示向量的点积，|Ai|、|Aj|表示向量的范数。

为进一步评估大脑左、右半球的各自特性，消除大脑半球间的连接，将融合网络分为左、右2个半球。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0统计分析软件。以频数表示计数资料，以χ2检验比较2组性别差异；以±s表示计量资料，采用t检验比较2组年龄及受教育年限差异。P<0.05为差异有统计学意义。

采用GRETNA工具箱计算网络属性，全局特征包括局部效率(local efficiency， Eloc)和标准化聚类系数(γ)、标准化路径长度(λ)、小世界(small world， SW)属性、分类系数(assortativity coefficient， AC)、模块性(modularity， M)及度(degree， D)，节点特征指节点度。以双样本T检验比较2组网络属性，选取P值<0.001的拓扑属性作为分类特征(经Bonferroni校正)，并以T值作为判断特征贡献度的依据。采用支持向量机(support vector machine， SVM)算法进行分类，行10折交叉验证，重复100次实验；绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲线，以分类准确率均值作为最终评估结果(图3)。

2 结果

2组受试者性别(χ2=0.399，P=0.527)、年龄(t=1.377，P=0.171)差异均无统计学意义；BD组受教育年限长于NC组(t=2.075，P=0.039)。

2.1 网络特征选择 相比NC组，除大脑左半球γ及AC外，BD组大脑网络特征Eloc、γ、λ、SW和M均显著增加，而AC显著降低，见图4A；以组间差异显著的全局特征属性作为分类特征，见图4B。

融合网络节点度分析中，BD组大脑左、右半球均较NC组存在显著差异，且右半球异常脑区多于左半球，主要集中于额叶[右侧中央前回(precentral gyrus， PreCG)、双侧额中回(middle frontal gyrus， MFG)、双侧额中回眶部(orbital part of middle frontal gyrus， ORBmid)、右侧额下回眶部(orbital part of inferior frontal gyrus， ORBinf)、双侧眶内额上回(medial orbital of superior frontal gyrus， ORBsupmed)、右侧补充运动区(supplementary motor area， SMA)]、顶叶[右侧顶下缘角回(inferior parietal lobule， but supramarginal and angular gyri， IPL)、双侧缘上回(supramarginal gyrus， SMG)、右侧角回(angular gyrus， ANG)、双侧中央旁小叶(paracentral lobule， PCL)]，以及边缘系统[左侧中央沟盖(Rolandic operculum， ROL)、左侧岛叶(insular lobe， INS)、双侧内侧和旁扣带回(median cingulate and paracingulate gyrus， DCG)、双侧海马(hippocampus， HIP)、双侧海马旁回(parahippocampal gyrus， PHG)、双侧杏仁核(amygdala， AMYG)、右侧尾状核(caudate nucleus， CAU)、双侧壳核(putamen， PUT)、双侧苍白球(pallidum， PAL)、双侧丘脑(thalamus， THA)、左侧颞极(middle temporal pole， TPOmid)]及枕叶[左侧舌回(lingual gyrus， LING)]，见图5A；特征选择贡献度排序见图5B。

2.2 分类性能 FA、lgiMD、lgiAD及lgiRD单一参数网络选取左、右半球合并特征诊断BD的准确率分别为93.55%、94.45%、93.54%及94.36%，均高于基于左半球特征的89.91%、90.02%、88.09%及88.18%和基于右半球特征的92.36%、93.64%、92.98%及93.45%。融合网络中，选取左、右半球合并特征诊断BD的准确率最高，达99.10%，高于基于左半球特征的96.27%和基于右半球特征的98.18%。见图6。

3 讨论

DTI可通过量化水分子扩散特性而从多种角度检测大脑白质结构异常。FA对多种潜在神经病理学过程的敏感性较高，但非特异性不高；MD可反映水分子平均扩散水平；AD和RD变化与轴突和髓鞘损伤相关。基于此，本文提出一种多参数融合网络模型，即融合FA、MD、AD和RD 4个参数特性的网络模型，对BD大脑进行综合性分析，进而辅助诊断BD；通过提取多参数网络节点的嵌入特征并进行拼接，重构余弦相似度半球网络并进行统计分析，以组间差异显著的图论属性作为分类特征，用于分类和预测BD。

既往研究[13]表明，BD患者脑网络存在整体退化，可能与髓鞘和轴突损伤有关；BD患者髓鞘相关基因表达异常可能造成其情绪的产生和调节异常[14]。本研究网络全局特征结果表明，BD患者大脑整合功能下降(λ增加)，分离功能增加(Eloc，γ增加)且SW属性丧失，提示其半球网络拓扑结构被破坏；且脑半球网络出现异常的模块分离(M增加)和网络复原力(AC降低)，可能因其脑网络处理模式更易受到干扰，致大脑信息交流传递出现异常[15]。

本研究网络节点特征结果显示，BD所致异常主要集中在额叶-皮层-纹状体-丘脑回路这一关键区域，该区域回路中断可能导致情绪信息处理异常和情绪调节不足[16]。一项fMRI研究[16]结果表明，BD患者大脑右半球功能紊乱，而右半球可能在情绪调节中占据主导地位。本研究同样发现BD患者右半球异常脑区较多，可能与其大脑不对称性丧失或反转有关；这些异常脑区除与情绪功能障碍有关外，还与记忆、视觉、注意力、执行等认知功能存在紧密联系。

既往研究中，基于DTI数据以SVM模型区别NC和BD的准确率达78.12%[17]；以Keras建立序列深度学习模型预测BD的准确率可达92%[18]。本研究选取左、右半球合并特征，基于node2vec及CBOW的融合网络模型的分类准确率高达99.10%，提示融合网络模型可更好地提取节点间的隐含特征信息，极大地提升分类效果。

综上，本研究建立的多参数融合网络模型对于BD与NC的分类准确率高达99.10%，为临床辅助诊断BD提供了新的视角。但本研究仅针对大脑结构网络，未涉及功能网络，有待进一步探索。