己酮可可碱注射液在短暂性脑缺血发作患者中的应用效果

晏继喜

1.武汉科技大学医学院，湖北武汉 430065；2.江汉大学附属医院 武汉市第六医院急诊科，湖北武汉 430015

短暂性脑缺血（transient ischemic attank，TIA）发作属于心脑血管疾病，同时也是脑梗死的警示信号，具有发病迅速、并发症多、病程长等特点。由颅内局灶性脑缺血引起的突发性、暂时性的及可逆性的中枢神经功能障碍，症状通常情况下会持续几分钟，部分患者会在半小时之内完全恢复，但发作数小时以上存在发生脑梗死的可能。据有关数据表明，30%的TIA 患者可以进展为脑梗死, 如不及早防护治疗会对患者预后造成影响。己酮可可碱是一种血管扩张药物，能够改善微循环，常用于脑部循环障碍及周围血管病治疗中，可改善红白细胞特性，降低血液黏稠度，增加血流量，改善血脑灌注。本研究选取武汉科技大学附属武昌医院收治的94 例TIA 发作患者作为研究对象，探讨己酮可可碱注射液治疗TIA 患者的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年5月至2020年5月武汉科技大学附属武昌医院收治的94 例TIA 发作患者作为研究对象，按抽签法将其分为对照组与试验组，每组各47例。对照组中，男24 例，女23 例；年龄35～78 岁，平均（58.96±2.94）岁；发病时间3 min～10 h，平均（3.41±0.59）h。试验组中，男25 例，女22 例；年龄38～78 岁，平均（59.64±3.64）岁；发病时间3 min～9 h，平均（3.57±0.61）h。两组患者的年龄、性别、发病时间等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者家属对本研究知情同意。纳入标准：①患者符合《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》TIA 的诊断标准，且早期卒中风险预测工具评分≥4 分；②经CT、核磁共振等影像学检查确诊且排除与此病有关的责任病灶；③患者年龄＜80 岁。排除标准：①凝血功能障碍者；②合并有其他严重心脏疾病、恶性肿瘤者；③严重精神行为异常或认知功能障碍者；④临床资料保存不完整者；⑤正在参与其他临床试验者；⑥有严重脑出血或脑梗死倾向者；⑦对本研究所用药品过敏者。

1.2 方法

对照组患者给予常规的TIA 治疗，主要为改善微循环、扩血管及抗血小板聚集等基础治疗，如口服阿司匹林肠溶片（合肥久联制药有限公司，生产批号：20140109），1 次/d，100 mg/次；口服阿托伐他汀钙片（北京嘉林药业股份有限公司，生产批号：20150402），1 次/d，20 mg/次；口服硫酸氢氯吡格雷片（法国Carbon Blanc Cedex France，生产批号：20080515），1 次/d，75 mg/次。试验组患者在对照组的基础上加用己酮可可碱注射液（石药集团欧意药业有限公司，生产批号：H3023190），用250 ml 的葡萄糖配置0.1 g 己酮可可碱进行静滴，1 次/d。两组患者均连续治疗14 d。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组患者的临床疗效、治疗前后的脑血流参数、CT 灌注成像参数、血管内皮功能、不良反应及短暂性脑缺血复发率、脑梗死发生率。①临床疗效：显效指临床症状消失，病情得以控制，3 周内未复发；有效指症状得到缓解，病情治疗后3 周内得以控制，症状持续时间和发作频率明显降低；无效指临床症状未得到改善或加重。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。②脑血流参数： 治疗前后采用Q/SQEA1-2003 型脑血管血流动力学分析仪（上海麦登电子设备有限公司）检测平均血流量（Q）、最大流速（V）、最小流速（V）。③CT 灌注成像参数：测定两组患者治疗前后的平均通过时间（mean traansit time，MTT）、达到峰值时间（time to peak，TTP）、脑组织局部血容量（central blood volume，CBV）、脑血流量（cerebral blood flow，CBF），灌注器选用上海贝特医疗器械有限公司。④血管内皮功能： 治疗前后空腹采集患者静脉血5 ml，离心后取血清，采用免疫吸附法（试剂盒选用上海通蔚实业有限公司）检测血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管内皮素-1（endothelin-1，ET-1），采用一氧化氮（nitric oxide，NO）检测试剂盒检测血浆中NO 含量。⑤不良反应：包括恶心、皮疹、头晕。⑥随访1年，比较两组患者的TIA 复发率、脑梗死发生率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗总有效率的比较

试验组患者的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗总有效率的比较[n（%）]

2.2 两组患者治疗前后脑血流参数的比较

治疗前，两组患者的Q、V、V比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的Q、V、V高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，试验组患者的Q、V、V高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后脑血流参数的比较（±s）

2.3 两组患者治疗前后CT 灌注成像参数的比较

治疗前，两组患者的MTT、TTP、CBV、CBF 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的MTT、TTP 低于治疗前，CBV、CBF 高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，试验组患者的MTT、TTP 低于对照组，CBV、CBF 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后CT 灌注成像参数的比较（±s）

2.4 两组患者治疗前后血管内皮功能的比较

治疗前，两组患者VEGF、ET-1、NO 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的VEGF、ET-1低于治疗前，NO 高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，试验组患者的VEGF、ET-1 低于对照组，NO 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组患者治疗前后血管内皮功能的比较（±s）

2.5 两组患者不良反应总发生率的比较

两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表5）。

表5 两组患者不良反应总发生率的比较[n（%）]

2.6 两组患者TIA 复发率、脑梗死发生率的比较

试验组患者的TIA 复发率、脑梗死发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表6）。

表6 两组患者TIA 复发率、脑梗死发生率的比较[n（%）]

3 讨论

TIA 是神经内科常见疾病之一，在短时间内可出现神经功能障碍，也是目前临床上公认的引发缺血性脑卒中的重要危险因素。有研究显示，TIA 是一种短暂的、局部的血管远行脑功能障碍发作，且时间非常短暂，常在5 min 内高达高峰，小部分患者持续发病24 h，但有进展为脑梗死的风险。因此如何给予TIA患者有效治疗，在临床上引发了广泛关注。己酮可可碱属于磷酸二酯酶抑制剂，其在临床上主要用于治疗和预防脑血管疾病，可阻止红细胞聚集，抑制血小板粘附及凝集，从多种途径抑制血栓的形成。有关报道显示，将己酮可可碱作用于TIA 患者中，有助于改善脑血管供血，减轻脑缺血症状。

本研究结果显示，试验组患者的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示加用己酮可可碱注射液可增加TIA 患者的临床治疗有效率。与韩远远等的研究结果相似，这可能与己酮可可碱对患者的脑血供循环改善有关，并且本药对于脑循环及末梢血管障碍的改善有明显优势，同时此药还可通过减低血液黏度来达到改善微循环的目的，能进一步增强脑部供血，从而起到减轻缺血症状、提高临床疗效的目的。本研究结果显示，治疗后，试验组患者的Q、V、V高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示己酮可可碱可改善脑血流动力参数。己酮可可碱用于短暂性脑缺血发作的作用研究认为其有助于改善血脑管障碍患者的注意力，临床疗效突出，主要与本药对患者所起到的改善微循环有关，但是直观地改善患者脑血流参数的研究少见。本研究结果显示，治疗后，试验组患者的MTT、TTP 低于对照组，CBV、CBF 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。MTT、TTP、CBV、CBF 是CT 灌注成像参数，直观反映脑部局部组织血流量和血容量情况，治疗后患者脑局部组织血流量和血容量增加，而通过己酮可可碱药效的刺激，达到了改善脑部血液循环、增加脑灌注量的作用。

本研究结果显示，治疗后，试验组患者的VEGF、ET-1 低于对照组，NO 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示加用己酮可可碱注射液治疗后能明显改善患者血管内皮功能，与王彬成等的研究结果一致。血管内皮功能障碍是TIA 发生发展的重要原因，同时也是影响TIA 患者疗效评估的重要指标。VEGF、ET-1、NO 是反应血管内皮功能的重要指标，VEGF 是血管内皮生成的重要调节因子，能够促进血管生成；ET-1 由21 个氨基酸组成的活性多肽，具有强烈的收缩血管作用。当内皮细胞受到损伤时，会使VEGF、ET-1 在体内不断蓄积升高，NO 是血管内皮舒张的舒张因子，能够促进血管舒张，当NO 表达水平降低，会引起血管痉挛或收缩，影响供血。己酮可可碱能通过内皮素与血栓素合成，起到舒张血管作用，并通过保护红细胞功能、抗血小板凝聚，增加血流，改善患者微循环，对血管起到扩张的作用，达到改善血管内皮功能的目的。本研究结果还显示，两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组患者的TIA 复发率、脑梗死发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示加用己酮可可碱治疗，能降低患者的TIA 复发率及脑梗死发生率，且具有一定的安全性。

综上所述，己酮可可碱注射液治疗TIA 发作患者能有效提高临床疗效，可明显改善脑血供及血管内皮功能，同时能降低患者的复发率及脑梗死发生率，副作用小，值得临床应用推广。