五十余项中国原创抗肿瘤研究成果登上国际舞台

文图/《中国当代医药》主笔 潘 锋

秦叔逵教授介绍临床研究进展

一年一度的全球肿瘤学盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥时间2022年6月3日正式拉开帷幕。ASCO年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，致力于癌症预防、治疗和改善患者管理，以展示国际肿瘤基础研究和临床最新研究进展为特点。近年来，中国在临床研究肿瘤领域快速成长，在本届ASCO年会上共有50 余项由中国学者领衔或参与的研究被收录，涵盖了肺癌、黑色素瘤、血液肿瘤、前列腺癌等高发癌种，这些中国原创抗肿瘤研究成果与进展，彰显中国在国际抗癌领域中正发挥着越来越重要的作用。

黑色素瘤免疫治疗取得突破

北京大学肿瘤医院郭军教授团队有共10 项研究入选2022 ASCO年会，其中一项关于肢端黑色素瘤免疫三联疗法的研究获得重大突破并入选ASCO 口头报告，该研究首次给出了全世界肢端黑色素瘤领域治疗有效率最高的数据，在业界引起了较大的反响和轰动。

郭军教授介绍说，对于皮肤黑色素瘤来说，经过国外同道的不懈努力，一线治疗有效率已经能够达到60%～70%。但是肢端黑色素瘤的治疗一直都是世界难题，目前有靶向治疗、免疫治疗以及最早时期的化疗等多种方案可以选择，化疗有效率约为3%，PD-1 单抗有效率约为15%，由于肢端黑色素瘤BRAF 突变发生率很低，因此，靶向治疗在肢端黑色素瘤的治疗效果并不理想，多年来国际上一直期盼着肢端黑色素瘤能有一个有效的解决方案。

郭军教授介绍，研究人员采用替莫唑胺+阿帕替尼+PD-1 单抗三药联合方案，一线治疗肢端黑色素瘤达到了空前的67%的高有效率，取得了十分令人鼓舞的结果。既往针对肢端黑色素瘤所有的研究的治疗有效率都没有超过20%，即使再加入CTLA-4 抑制剂有效率最高也只能达到30%。我国这一研究的PFS 达到了惊人的18.4 个月，而既往PD-1 单抗的PFS 为3 个月左右，化疗方案的PFS 仅1.5 个月。研究显示，经过联合方案的有效治疗，48 例患者中有1 例达到了完全缓解（CR），5 例患者经过治疗由不可切除变为可切除后，达到了临床无瘤状态，中国人做出的这一贡献将有望改写肢端黑色素瘤诊疗国际指南。

郭军教授介绍，LAG-3 是免疫治疗新靶点，靶向LAG-3 药物也是从黑色素瘤率先开始取得突破的。“LAG-3 联合PD-1”的有效率与“CTL-4 联合PD-1”基本相差不多，但是副作用明显减少。所以，在黑色素瘤领域有 “LAG-3 联合PD-1”取代“CTL-4 联合PD-1”的趋势。2022 ASCO年会上我们团队公布的研究也取得了相当好的结果，在肢端黑色瘤中有效率达到27%，双免疫联合的有效率是单药有效率一倍。未来，双免疫联合治疗仍有治疗地位，例如一线治疗失败后双免疫联合治疗依然是很好的治疗选择。

郭军教授说，研究团队长期关注黑色素瘤肝转移问题。中国人群发生黑色素瘤以肢端黑色素瘤和黏膜黑色素瘤为主，特别是黏膜黑色素瘤，而直肠、阴道黏膜黑色素瘤特别容易出现肝转移，总体来看与美国相比中国黑色素瘤患者肝转移的发生率要高得多。黑色素瘤肝转移患者一般来说大概只能生存4 个月，基本上很难超过4 个月，因此，黑色素瘤肝转移的治疗也一直是中国学者非常关心的问题之一。2022 ASCO年会上我们报道了一项研究进展，研究中我们采用了瘤体内注射溶瘤病毒联合PD-1 疗法，这也是国际上首次出现的一种研究设计和治疗模式。溶瘤病毒肝瘤体内注射后能促使肿瘤抗原释放，改善肿瘤微环境，从而使PD-1 单抗能更好地发挥作用。研究结果显示，“溶瘤病毒+PD-1 单抗” 对黑色素瘤肝转移的控制可达到52%，可以说是非常高了。而传统的对于黑色素瘤肝转移基本没有很好的治疗方法，通过介入化疗栓塞术（TACE）治疗只有20%的疾病控制率，现在通过新型疗法可达到50%以上，且1年的生存率可达到92%，这是一个非常令人鼓舞的研究结果。免疫联合化疗提高肺癌患者生存获益

PD-L1 单抗已被批准可以与化疗联合用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗，但目前仍不清楚PD-1 抑制剂联合化疗能否给患者带来生存获益。全球Leading PI、吉林省肿瘤医院程颖教授在2022 ASCO年会上口头报告了PD-1 抑制剂对比安慰剂分别联合标准化疗，一线治疗ESSCLC 的国际多中心Ⅲ期ASTRUM-005 研 究（NCT04063163）的中期数据，该研究是一项国际、随机、双盲、多中心研究，研究者首次在Ⅲ期临床试验中证实PD-1抑制剂联合化疗给ES-SCLC 带来了显著的总生存（OS）获益。

程颖教授介绍，小细胞肺癌（SCLC）是一类生物学行为恶性程度高、侵袭性强、进展快、预后差的肿瘤，在肺癌中约占15%，目前SCLC 的5年OS 率不到7%。肺癌在全球和中国都是最常见的癌症之一，患者基数庞大，SCLC 患者数量也不容小觑，疾病负担沉重。多达三分之二的SCLC 患者为ESSCLC，过去三十余年间EP/EC 方案（依托泊苷+铂类） 一直是ESSCLC 一线治疗的标准，既往已有两种PD-L1 抑制剂获批联合EP/EC 方案用于ES-SCLC 一线治疗，但OS 延长幅度仅为2 个月左右。此前，PD-1 抑制剂在该领域的探索尚未获得阳性结果。

Serplulimab 是我国自主研发的PD-1 抑制剂，在前期研究中展现出了较好的抗肿瘤活性和可控的安全性。鉴于ES-SCLC 患者尚存在巨大的未被满足的治疗需求，基于Serplulimab 可期的潜力，2019年ASTRUM-005 研究应运而生，旨在期望打破ES-SCLC 一线治疗困局，探索更为有效的免疫治疗方案，进一步改善患者预后。研究历时两年多，2021年12月独立数据监察委员会（IDMC）进行的第一次ASTRUM-005 研究预设中期分析结果显示，Serplulimab 联合化疗对比单纯标准化疗显示出明显的OS 改善，达到了预设的优效性标准且安全性良好，未发现新的安全性信号。

程颖教授介绍说，ASTRUM-005 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，来自6 个国家的114 家中心共同参与，入组了585 例符合入排标准的未接受过系统治疗的ES-SCLC 患者。按2:1 比例随机分组至Serplulimab联合卡铂+依托泊苷（EC 方案）组和安慰剂联合EC 方案组，接受相应的一线治疗，4 个周期后进入维持治疗阶段。两组分别采用Serplulimab 单药和安慰剂，直至疾病进展（PD）或出现不可耐受的毒性反应。主要终点为OS；次要终点包括无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性等。

结果显示，与安慰剂组相比，Serplulimab 组的中位OS 显著延长。截至2021年10月22日，中位随访12.3 个月。在主要终点结果中，Serplulimab 联合组与化疗组OS 曲线早期持续分离，且前者优势幅度随时间推移明显增加，中位OS 较化疗组显著延长了4.5 个月，为15.4 个月对10.9 个月，显著降低死亡风险37%；12 个月OS率分别为60.7%和47.8%，24 个月OS 率超过化疗组的5 倍，为43.1%对7.9%，即Serplulimab 联合组近一半的患者的OS 已超过2年。

次要终点中，根据独立影像评估委员会 （IRRC） 评估（RECIST 1.1 标准）结果，两组的PFS 曲线也从早期即第2 个月时持续分离。Serplulimab 联合组6 个月和12 个月PFS 率分别达化疗组的2.5 倍和4 倍，分别为48.1%对19.7%和23.8%对6.0%，显示出稳健、持久的肿瘤控制效果。降低疾病进展或死亡风险达52%，中位PFS 显著长于安慰剂组，为5.7 个月对4.3个月。在有效性方面，80.2%（312/389）的患者从Serplulimab 联合化疗中获得肿瘤缓解，其中3 例达到完全缓解（CR），显示出一定的治愈潜力；化疗组ORR 为70.4%，均为部分缓解（PR），无CR 病例。安全性是决定临床用药可持续性的关键因素，研究中未观察到新的安全性信号。与安慰剂相比，Serplulimab 并未显著增加治疗相关不良事件（TRAEs），取得了生存获益与安全性的平衡。

程颖教授表示，ASTRUM-005研究中期分析数据在2022 ASCO上以口头报告形式展示，是中国学者在SCLC 新药研究领域深耕多年不断创新的又一重要成果，作为中国学者主导的全球多中心研究，也是对国际小细胞肺癌新药研究领域的重要贡献，得到了国际学术界的高度认可并引发了全球同行广泛关注和讨论。

胰腺癌治疗里程碑式进展

胰腺癌是最致命的恶性肿瘤之一，严重威胁患者生命健康，2020年全球新发胰腺癌病例逾49 万例、死亡病例逾46 万例。同时，胰腺癌起病隐匿，进展迅速，早诊困难，80%左右的胰腺癌患者在诊断时已是局部晚期或远处转移，预后恶劣。南京金陵医院秦叔逵教授在2022ASCO 上口头报告了一项“尼妥珠单抗联合吉西他滨对比吉西他滨治疗K-Ras 野生型局晚期或转移性胰腺癌 （Notable 研究）”的进展，该研究由秦叔逵教授与上海同济大学附属东方医院李进教授共同牵头，带领全国25 家大型研究中心共同协作完成。

近年来，针对多种恶性肿瘤新的治疗药物和治疗方案层出不穷，取得了一系列令人鼓舞的成果，但在胰腺癌治疗领域却罕见成效，现有治疗方案带来的中位总生存（mOS） 期仅6～8 个月，5年OS 率仅为7%～9%。约25%的胰腺癌患者首次就诊时已为局部晚期，mOS期为6～9 个月；有60%～70%的患者为转移性胰腺癌，mOS 期仅3～5个月。因此，晚期胰腺癌患者亟需高效的治疗药物和方案来延长生存。

秦叔逵教授介绍，尼妥珠单抗是一种人源化的抗EGFR 单克隆抗体，可以破坏EGFR 与其配体的相互作用，特异性阻断EGFR 信号通路，介导ADCC、CDC 和其他免疫反应，诱导EGFR 内吞和降解，是晚期胰腺癌的潜在有效药物。前期德国开展的一项Ⅱb 期研究初步提示，与吉西他滨单药相比，尼妥珠单抗联合吉西他滨组可有效延长胰腺癌患者的OS 期，尤其是对于KRAS 野生型患者的效果更佳，基于上述研究背景，Notable 研究由此诞生。

秦叔逵教授介绍，该研究为前瞻性、随机对照、双盲、全国多中心的注册Ⅲ期临床研究，纳入K-Ras基因野生型的局部晚期或转移性胰腺癌患者，旨在评价尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗K-Ras 野生型局晚期或转移性胰腺癌的有效性和安全性。研究人员通过基线预筛K-Ras 基因，将分子靶向药物与化疗药物联合用于治疗胰腺癌富集人群，这一精准肿瘤学研究的成功具有非常重要的临床价值和科学意义。

秦叔逵教授在报告中介绍，NOTABLE 研究设计是纳入年龄18～75 岁，病理组织学或细胞学检查证实为局部晚期或转移性胰腺癌，存在至少一个可测量的病灶，KRAS 野生型，KPS 评分≥60 分的患者，入组患者按1∶1 随机分配至接受尼妥珠单抗或安慰剂分别联合吉西他滨组。主要研究终点为OS，次要研究终点包括无进展生存（PFS）、至疾病进展时间（TTP）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、临床受益反应（CBR）和安全性。

结果显示:尼妥珠单抗联合吉西他滨方案与对照组相比显著延长了OS 期，死亡风险降低50%。治疗组与对照组OS 期分别为10.9 个月和8.5 个月。尼妥珠单抗联合吉西他滨方案与对照组相比，同样显著延长了患者的mPFS，为4.2 个月对3.6 个月，疾病进展风险降低44%。与对照组相比，尼妥珠单抗联合吉西他滨组患者mTTP 得到提高，为4.7 个月对3.7 个月；联合治疗组的DCR 和CBR 也都略有提高，但差异无统计学意义。在安全性方面，两组的药物相关不良反应发生率差异无统计学意义。

NOTABLE 研究表明，尼妥珠单抗联合吉西他滨可显著改善KRas 野生型局部晚期或转移性胰腺癌患者的OS 和PFS，且该方案的安全性可控，耐受性和依从性良好，尼妥珠单抗联合吉西他滨可成为K-Ras 野生型的局部晚期或转移性胰腺癌患者联合治疗的新选择，或将为胰腺癌患者带来生存获益和巨大价值。

泌尿肿瘤治疗迈上新台阶

前列腺癌是全球范围内男性第二常见恶性肿瘤，也是死亡率排名第五的癌种，前列腺癌占全球新诊断癌症总数的14.1%和男性癌症死亡总数的6.8%。我国前列腺癌发病率为15.6/10 万，且发病率呈逐年递增趋势，多数患者初诊时已发生转移，预后不佳。转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）是前列腺癌的晚期阶段，常规疗法对此类型肿瘤控制效果欠佳。复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授在2022 ASCO年会上口头报告了新型口服雄激素受体抑制剂（ARI）SHR3680Ⅲ期研究——CHART 研究最新进展，该研究评价了SHR3680 联合雄激素剥夺治疗（ADT），对比比卡鲁胺（Bica）联合ADT，在高瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中的疗效和安全性。SHR3680 是我国自主研发的全新二代雄激素受体（AR）抑制剂，其创新性的分子结构通过引入双羟基可提高亲水性，因此具有更高的血浆暴露量和更低的血脑屏障透过率。此前，叶定伟教授牵头的Ⅰ/Ⅱ期研究表明，SHR3680 具有良好的耐受性和安全性，在mCRPC 患者临床试验的所有剂量均具有良好的抗肿瘤活性。

叶定伟教授介绍说，CHART研究是一项国际多中心、随机、对照、开放Ⅲ期临床试验，由全国50 家医疗中心和22 家欧洲医疗中心共同完成。从2018年6月28日起，共 纳入654 例 患者，其 中SHR3680 组326 例，比卡鲁胺组328，两组的中国人群占比均为90%以上。截至2022年2月28日，研究发现，相较于比卡鲁胺组，SHR3680 组患者发生放射学进展或死亡风险降低了54%。SHR3680组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为30.5 个月和27.5 个月，24 个月总生存 （OS） 率分别为81.6%与70.3%，SHR3680 组患者的OS 显著延长，死亡风险降低42%。在次要终点方面，相较于比卡鲁胺组，SHR3680 组研究者评估的rPFS、至前列腺特异抗原（PSA）进展时间、至下次骨相关事件时间、至下次抗前列腺癌治疗开始时间均获益明显。SHR3680 组的客观缓解率为81.0%，高于比卡鲁胺组13.0%。两组任何级别的任何原因的不良事件发生率相似。随访 期 间，SHR3680 组FACT-P 生存质量评分整体高于比卡鲁胺组

叶定伟教授表示，CHART 研究结果表明，SHR3680 联合ADT可显著延长高瘤负荷mHSPC 患者的总生存期，并显著降低患者疾病进展或死亡风险，因此，SHR3680 联合ADT 将非常有希望成为高瘤负荷mHSPC 的标准治疗。此外，研究纳入的大部分为我国人群，CHART 研究成功更具有针对中国患者的临床指导价值。我国泌尿肿瘤创新药发展起步晚，在国际舞台的话语权少，SHR3680Ⅲ期临床研究的全球公布首次让国产泌尿肿瘤创新药在国际舞台发出了中国的声音，标志着中国泌尿肿瘤治疗迈上了一个新台阶。

在2022 ASCO年会上还发布了多项由中国学者完成的泌尿男生殖系肿瘤研究最新进展，包括：中山大学肿瘤防治中心安欣的“抗EGFR 抗体＋抗PD-1 抗体＋化疗作为局部晚期阴茎鳞癌患者的新辅助治疗方案：一项前瞻性、单臂、单中心、Ⅱ期临床试验”；哈尔滨医科大学附属肿瘤医院陈永胜的“卡瑞丽珠单抗联合TIP （紫杉醇＋顺铂＋异环磷酰胺）用于局部晚期阴茎癌淋巴结切除术前新辅助治疗：一项探索性Ⅱ期研究”；天津医科大学第二医院王海涛的“TRUCE-02：一项替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗高危非肌层浸润性尿路上皮膀胱癌的开放标签、单臂、Ⅱ期研究”；上海交通大学医学院附属仁济医院陈海戈的“特瑞普利单抗（抗PD-1）单药治疗作为转移性尿路上皮癌患者的二线治疗（POLARIS-03）： 两年生存更新和生物标志物分析”；解放军总医院第一医学中心杨波的“派安普利单抗联合安罗替尼作为局部晚期或转移性尿路上皮癌一线治疗的前瞻性探索性临床研究”；北京大学第一医院何志嵩的“尿液DNA 在尿路上皮癌无创检测和微量残留疾病监测中的临床应用”；天津医科大学第二医院牛远杰的“替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇（TRUCE-01） 治疗肌层浸润性尿路上皮性膀胱癌的Ⅱ期临床研究：保留膀胱亚组分析”；复旦大学附属肿瘤医院张海梁的 “ALTERUC-001： 安罗替尼联合依维莫司一线治疗晚期非透明细胞肾细胞癌的Ⅱ期试验”等。

CAR-T 治疗血液肿瘤新进展

北京大学肿瘤医院应志涛教授在2022 ASCO年会上介绍了“复发/难治性大B 细胞淋巴瘤患者使用CD19 CAR-T 治疗的两年随访结果”。CAR-T 细胞（嵌合抗原受体T 细胞） 疗法是一种基因修饰的细胞疗法，通过在T 淋巴细胞上嵌入CAR 基因，使其特异性识别肿瘤细胞表面的抗原靶点，靶向杀伤癌变细胞。CD19 是广泛用于血液肿瘤诊断的重要标志，在B细胞淋巴瘤中表达水平较高，极大程度降低了脱靶毒性，成为较理想的肿瘤相关抗原靶点。因此，CD19 CAR-T 细胞疗法在复发/难治性大B 细胞淋巴瘤（R/R LBCL）的治疗领域脱颖而出，在临床上也越来越受到重视。

应志涛教授介绍，RELIANCE试验是国内首个获得批准并用于复发/难治性大B 细胞淋巴瘤患者治疗的CD19 CAR-T 临床试验，研究共纳入59 例接受过二线治疗的患者并对其进行CD19 CAR-T治疗。其中有58 例患者可评价疗效，最佳客观缓解率（ORR）和完全缓解率 （CRR） 分别为77.6%和53.5%，2年无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS）分别为38.8%、40.3%和69.3%。在中位随访的2年时间中，任何级别细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性（NT）的发生率分别为47.5%和20.3%，3～4 级CRS 和NT的发生率分别为5.1%和3.4%。从研究的长期随访数据可以看出，CD19 CAR-T 治疗相关毒性发生率低，安全性可控，为复发/难治性大B 细胞淋巴瘤患者带来了持续缓解和长期生存获益。

应志涛教授认为，淋巴瘤是最常见的血液恶性肿瘤，大约85%的淋巴瘤起源于B 细胞。尽管淋巴瘤患者接受治疗后缓解率提高，但仍有部分患者疾病复发，这也是临床治疗的一大难题。随着淋巴瘤分子生物学研究的不断深入，淋巴瘤细胞免疫治疗的研究取得了较多的积累和重要突破，如新靶点的开发、CAR 分子优化、扩大治疗适应症等。从第一代的CAR-T 细胞疗法发展开始，已获得针对不同肿瘤的CAR-T 细胞治疗药物，其中CD19 是CAR-T 策略中最受欢迎的靶点，此外还有CD20、CD22、BCMA 等靶点的药物在研。2017年，首个用于治疗B 细胞恶性肿瘤CAR-T 细胞产品批准上市，现在全球范围内有四款靶向CD19 的CAR-T 细胞产品用于B 细胞淋巴瘤的治疗。总体来讲，CAR-T 细胞治疗仍是一种具有广阔前景的免疫疗法，为淋巴瘤患者的精准治疗提供了新的选择。

在2022 ASCO年会上，还发布了多项由中国学者完成的血液肿瘤领域的研究进展，包括：中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授的“GEMSTONE-201 研究：PD-L1 抑制剂舒格利单抗治疗复发或难治性结外自然杀伤细胞/T 细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）的多中心、单臂、Ⅱ期临床研究”；浙江大学医学院附属第一医院黄河教授的“POLARIS 研究：GPRC5D CAR T 细胞（OriCAR-017）治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的Ⅰ期开放标签的单臂研究”；上海长征医院杜鹃教授的“BCMA/CD19 双靶向快速CAR-T 细胞疗法GC012F 用于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的多中心、首次人体研究最新结果”；哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授的“国产抗BTLA 抗体icatolimab 单药或联合特瑞普利单抗治疗复发/难治性淋巴瘤的Ⅰ期临床研究”；北京大学肿瘤医院宋玉琴教授的“POLARIX Ⅲ期临床试验：亚洲人群分析”等。（封面图为北京大学肿瘤医院郭军教授）