乙型肝炎病毒对妊娠期糖尿病孕妇妊娠结局的影响*

熊霞鹂 朱云霞 魏宏 赵志强 高翔 张志红 孟君

(首都医科大学附属北京佑安医院产科，北京 100069)

妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus，GDM)是一种常见的妊娠期并发症，指妊娠期间首次发生或发现的糖代谢紊乱，包括妊娠期不同类型的糖代谢异常，但不包含孕前已经存在的1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus，T1DM)或2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)，其可与妊娠期高血压疾病(Hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)、巨大儿、羊水过多、剖宫产术分娩、子痫前期、早产、新生儿低血糖等不良妊娠结局明确相关，且易引起产妇远期发生2型糖尿病及代谢综合征等多种危害[1-3]。目前随着我国生育政策的调整以及高龄孕妇的增多，妊娠期高血糖的发生率呈明显升高趋势，而妊娠期规范化管理能降低上述不良妊娠结局的发生。乙肝病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染呈世界性流行，亚洲地区HBV感染流行程度各不相同，多数亚洲地区为中至高发感染流行区，少数为低感染流行区；我国属HBV感染高发流行区，研究表明，美国育龄女性HBV感染的发生率为0.4%，但我国却高达2%～8%[4-6]，其中截至2011年时孕妇HBV感染的发生率高达10%～15%[7]。我国卫生部在1992年将乙肝疫苗纳入计划免疫管理，对所有新生儿执行免费接种乙肝疫苗，此后新增乙肝人群明显减少，但目前我国30岁以上的成年人中慢性HBV感染率仍然较高，随着国家生育政策的逐步开放和实施，高龄孕妇HBV感染率仍然较高[8]；2016年的一项基于全国人口的横断面调查研究显示，30～39岁孕妇HBsAg阳性率达6.14%[9]。因此现阶段妊娠期HBV感染合并GDM在我国发病率仍较高。但目前对于GDM孕妇合并HBV感染在孕期胰岛素使用情况及对母儿不良妊娠结局影响的研究仍然较少。本研究旨在探讨HBV感染及HBV感染时肝功能异常对GDM孕妇妊娠结局的影响，用以指导妊娠期的规范化管理。现将研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019年10月～2021年4月于首都医科大学附属北京佑安医院妇产科规律孕检并分娩的160例GDM孕妇的病例资料。纳入标准: 由妇产科及肝病内分泌科、营养科共同管理、资料完整、有明确妊娠结局的GDM患者; 所有患者均为自然受孕、单胎、首次分娩；HBV感染患者孕早、中期病毒载量大于2×105IU/mL者，肝功能持续小于2×ULN(正常值上限)(间隔4周)，均于24～28周口服抗病毒药物行母婴阻断治疗，至分娩前病毒载量均下降至小于2×103IU/mL；如孕晚期发现病毒载量大于2×105IU/mL者，即刻口服抗病毒药物行母婴阻断治疗，至分娩前病毒载量均下降至小于2×104IU/mL；HBV感染孕妇孕期出现持续肝功能大于2×ULN(正常值上限)(间隔2周)，按慢性乙型肝炎行抗病毒治疗[10-11]。排除标准：孕期出现药物性肝损害者；孕期全程口服抗病毒药物的HBV感染者；其他病原体感染，合并丙肝、梅毒、艾滋病等其他传染病；酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病；合并糖尿病、高血压、心脏病等慢性病史；全身系统性疾病累及肝脏；孕期应用免疫抑制剂、细胞毒性药物及皮质激素类药物。本研究已获北京佑安医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法 按照是否合并HBV感染，将所有患者分为观察组(GDM合并HBV感染，96例)和对照组(单纯GDM，64例)；观察组根据孕期是否出现肝功能异常分为肝功能异常组(42例)及肝功能正常组(54例)。肝功能指标包括ALT(正常值：7～40 U/L)和AST(正常值：13～35U/L)。

1.3 诊断标准 GDM的诊断[2]：妊娠 24～28周行75 g OGTT检查，空腹、口服葡萄糖后1、2 h 的血糖阈值分别为 5.1、10.0、8.5 mmol/L，任何一个时间点血糖值达到或超过上述标准即诊断为GDM。OGTT的检查方法：OGTT检查前连续3天正常饮食，每日进食碳水化合物不少于150 g；检查前1天22∶00后开始禁食。检查当日9时前到院，检查期间禁食、禁饮，不要随意活动。检查时，5 min内口服含75 g葡萄糖(无水葡萄糖粉)的液体300 mL，分别抽取服糖前、服糖后1、2 h的静脉血(从开始饮用75 g葡萄糖水时开始计算时间)，放入含有氟化钠的试管中，采用葡萄糖氧化酶法测定血浆葡萄糖水平。肝功能异常的诊断指孕期出现两次及以上肝功能高于1×ULN(正常值上限)，且间隔时间大于2周。

1.4 观察指标 观察所有患者的年龄、孕前体重指数(BMI)、GDM的诊断孕周，胰岛素使用情况；观察母体并发症：妊娠期高血压疾病(HDCP)、妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)、胎膜早破(PROM)、产后出血(PPH)、早产、剖宫产；新生儿并发症: 新生儿窒息、小于胎龄儿(SGA) 、巨大儿及新生儿低血糖。对比分析观察组与对照组、肝功能异常组与肝功能正常组的基本资料及母儿妊娠及分娩结局。

2 结果

2.1 两组孕妇基本资料比较 两组孕妇在年龄、孕前BMI及GDM诊断孕周方面比较差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 两组孕妇的一般资料的比较

2.2 两组孕妇母儿妊娠结局的比较 观察组孕妇在妊娠期ICP、PPH及早产发生率明显高于对照组(均P<0.05)；观察组孕妇胰岛素的使用率高于对照组(P<0.05)；观察组孕妇新生儿窒息及SGA的发生率明显高于对照组(均P<0.05)，见表2。

表2 观察组孕妇与对照组孕妇妊娠结局比较[n(×10-2)]

2.3 肝功能异常组孕妇与肝功能正常组孕妇母儿妊娠结局的比较 肝功能异常组孕妇HDCP、ICP、PPH及早产发生率明显高于肝功能正常组孕妇，差异具有统计学意义(均P<0.05)；肝功能异常组孕妇胰岛素的使用率高于肝功能正常组孕妇(P<0.05)；肝功能异常组孕妇新生儿窒息、SGA及低血糖的发生率明显高于肝功能正常组孕妇(均P<0.05)，见表3。

表3 肝功能异常组孕妇与肝功能正常组孕妇妊娠结局比较[n(×10-2)]

3 讨论

肝脏是机体进行糖代谢的主要器官，在妊娠状态或肝功能受损时机体易出现糖代谢紊乱，从而发生糖耐量减低或糖尿病，而妊娠期间出现的糖代谢异常，对孕产妇和新生儿的近远期均有不利影响[1]。HBV是嗜肝病毒，其引起的疾病目前是全球发生最高的感染性疾病之一，而且感染人数还在继续上升[12]。HBV不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要机制，而炎症坏死持续存在或反复出现是慢性HBV感染者进展为肝硬化或原发性肝细胞癌的重要因素。HBV感染会损伤肝细胞，而肝功能受损易造成糖代谢异常，继发GDM风险增加。HBV感染史孕妇在妊娠期由于HBV和妊娠共同作用，会影响肝功能和血糖水平，使病情更加复杂，导致不良妊娠结局。关于GDM的母婴结局情况，目前的研究多集中在非病毒感染孕妇身上，较少有文献对HBV感染在其母儿结局的影响上进行报道。鉴于目前妊娠期HBV感染合并GDM在我国发病率仍较高，因此本文通过回顾性分析我院2019年10月～2021年4月GDM孕妇的病例资料，探讨HBV感染对GDM孕妇妊娠结局的影响。

Cui等[13]对21004名孕妇进行前瞻性队列研究，其中包括513名HBV携带者和20491名非HBV对照者，发现HBV携带者与非HBV携带者之间在死胎、早产、GDM、ICP、PROM、低出生体重和SGA的发生率比较差异无统计学意义，两组之间其他孕产妇和新生儿结局的差异也无统计学发生率。但张冲等[14]对120例HBV携带孕妇和115例健康孕妇进行回顾性研究，发现HBV感染孕妇在妊娠期母体并发症如ICP、早产，PPH以及新生儿并发症如SGA、新生儿窒息、新生儿高胆红素血症的发生率明显高于健康孕妇，且当HBV携带者孕妇病毒载量HBV-DNA≥1.0×103IU/mL时，其母体并发症如HDCP、ICP、PPH以及新生儿并发症如SGA、新生儿窒息及新生儿高胆红素血症发生率明显升高。Tan等[15]在2018年对23个队列研究进行了Meta分析，在探讨方法学上的差异和临床上的差异是否可以解释这些结果的异质性后，发现在不同的地理区域和研究人群中的结果是一致的，即妊娠期HBsAg阳性的孕妇发生GDM的风险更高(aOR=1.47，95%，CI：1.22～1.76，I2=62%)，说明妊娠期HBsAg阳性与GDM风险增加有关。最近的研究中，Wu等[16]对1146名HBsAg阳性单胎孕妇和18354名HBsAg阴性单胎孕妇进行单变量和多变量逻辑回归模型分析，发现在调整潜在的混杂变量后，母亲HBsAg阳性状态是GDM(调整后的aOR=1.24，95%CI：1.07～1.43)、ICP(aOR=3.83，95%CI：3.14～4.68)、早产(aOR=1.42，95%CI：1.17～1.72)以及新生儿窒息(aOR=2.20，95%CI：1.34～3.63)的高风险因素；除此之外，在HBsAg阳性孕妇中，HBeAg阳性状态(aOR=1.64，95%CI：1.10～2.44；aOR=3.08，95%CI：1.17～8.00)或高HBV-DNA载量(aOR=1.52，95%CI：1.06～2.35；aOR=4.20，95%CI：4.20～15.83)仍存在较高的ICP和新生儿窒息风险，说明对妊娠期慢性HBV感染孕妇有必要加强妊娠期监测，警惕妊娠合并症的发生，以减少母儿不良妊娠结局的发生。

本研究发现，观察组孕妇的母体并发症如ICP、PPH、早产的发生率较对照组孕妇明显升高(均P<0.05)，说明跟单纯GDM孕妇相比，GDM合并HBV感染的孕妇更易出现ICP、PPH、早产等妊娠并发症，表明HBV感染会加重GDM孕妇的不良妊娠并发症。同时本研究还发现，合并HBV感染的GDM孕妇，孕期胰岛素的使用率比单纯GDM孕妇使用率更高，差异有统计学意义(P<0.05)。分析其发生机制可能与妊娠和HBV病毒共同作用有关：①妊娠期肝脏的负荷明显增加。②妊娠时肝脏的解毒和分解、合成等代谢功能受到影响；当肝功能受损时，易出现糖代谢紊乱，导致GDM发生；当肝内胆汁排泄受阻或回流增加时，容易发生ICP[17]；肝脏合成功能减退或清除功能减退时，易出现凝血因子缺乏或功能不足，导致凝血功能障碍，增加产后出血的发生率[18]；当肝脏对雌激素灭活减少时，子宫对内源性缩宫素的敏感性增强，容易导致早产发生[19]。本研究表明，对于GDM孕妇，在合并慢性HBV感染史时，由于感染时间长，既往曾反复出现肝细胞损伤，因而在孕期肝脏负荷进一步加大时，更容易出现胰岛素抵抗和糖代谢异常，一旦出现GDM，容易出现血糖难以控制，因此在妊娠晚期较单纯GDM孕妇易出现血糖控制欠佳而需使用胰岛素控制，以及ICP、PPH、早产等风险增加。

在GDM对新生儿并发症影响方面，目前研究结论较一致，认为GDM会导致诸如早产、巨大儿、低体重儿、胎儿发育异常、新生儿低血糖、新生儿呼吸窘迫综合征等不良新生儿结局。但在HBV感染对新生儿结局上，目前说法不一。Cui等[13]和李静等[20]的研究表明孕期HBsAg携带不会增加新生儿不良妊娠结局风险。Luo等[21]对18项既往研究进行Meta分析，发现HBV感染对新生儿的胎龄、出生体重、黄疸、先天畸形、围产期死亡率等观察指标无明显影响，但可能会增加早产(OR=2.36，95% CI:1.81～3.09 )及新生儿窒息(OR=1.80，95%CI:1.27～2.56)的风险。金海英等[22]对248例孕妇(124例HBsAg阳性孕妇，124例HBsAg阴性孕妇)的新生儿结局进行分析，发现HBsAg阳性孕妇较HBsAg阴性孕妇所分娩的新生儿在出生时新生儿窒息发生率( 9.7%vs3.2%)、SGA发生率(12.1%vs4.8%)均明显增高。有研究亦表明HBV感染者分娩的新生儿，其不良妊娠结局如新生儿窒息及SGA的发生率较非感染者明显升高[16-17]。本研究亦发现HBV感染增加了GDM孕妇出现新生儿窒息、SGA的不良结局(均P<0.05)。分析其机制可能为HBV感染合并妊娠时，胎盘绒毛膜血管在HBV病毒和妊娠的双重作用下易出现血管管腔变窄、内皮细胞肿胀，从而出现胎盘局部血流量减少，导致胎盘功能减退，胎儿在母体内即出现缺氧，从而导致新生儿窒息及SGA发生[17]。

ALT主要存在于肝脏、心脏组织细胞中，是肝损害的敏感标志，是反应肝细胞炎症活动的最主要指标，在肝细胞发生轻度病变时，由于细胞膜通透性增加，ALT即从细胞内释放入血。关于肝功能状态对母儿结局的影响目前尚缺乏系统全面的文献报道。为了进一步研究HBV病毒感染时不同肝功能状态对GDM孕妇母儿结局的影响，本研究还将HBV感染孕妇孕期出现肝功能异常者与肝功能正常者进行对比，发现前者母体并发症HDCP、ICP、PPH、早产及胰岛素使用率以及新生儿并发症如新生儿窒息、SGA、新生儿低血糖等的发生率均明显高于后者(均P<0.05)。伊诺等[23]对北京市1906例HBV感染合并GDM的孕妇进行研究，发现肝功能异常者的母儿不良妊娠结局如HDCP、胎儿窘迫、早产以及新生儿体重异常、窒息的发生率较肝功能正常者明显升高，但其研究发现两组在产后出血、死胎、新生儿畸形等方面无统计学差异。研究发现对于HBV感染孕妇，孕期出现肝功能损害者发生母体并发症如HDCP、胎儿窘迫、产后出血以及新生儿不良结局如新生儿低体重、窒息、死胎等风险明显增加[24]。目前其机制并不清楚，可能与妊娠状态造成免疫激活、HBV病毒肝内复制活跃有关，因GDM和HBV感染均会诱发肝功能异常，而肝功能异常也可影响血糖代谢，两种因素互为因果，可能导致严重孕期并发症；同时因HBV感染可引发炎症作用，增加对血管内皮细胞的损伤，胎盘血管在HBV与妊娠激素的共同作用下，出现胎盘功能减退，导致母儿并发症等不良结局发生率增加[25]。因此，加强慢性HBV感染合并GDM孕妇的孕期监督和管理，监测并维持其肝功能基本正常，控制血糖在正常范围内，有助于减少不良妊娠结局。本研究是单中心、回顾性分析，且样本量较小，未来可能需要更多的前瞻性研究或涉及不同国家或地区的多中心的Meta分析，来对此问题进行深层次的探索。

4 结论与启示

本研究发现，HBV感染可增加GDM孕妇不良妊娠结局，且不良妊娠结局发生率可能与肝功能相关，因此临床上要加强对GDM合并HBV感染的孕妇，尤其是孕期出现肝功能异常的HBV感染孕妇的母儿监测，做好孕期血糖的管理，稳定孕期血糖水平及控制孕期体质量的增长，以减少不良妊娠结局发生。而对于慢性HBV感染育龄妇女可以在妊娠前通过血清学检查和超声检查来评估病毒活性和肝脏损伤情况，在妊娠后需加强病毒载量及相关肝功能指标监测，尽早发现问题并积极治疗，尽量避免GDM的发生，孕检时可由妇产科及肝病内科医师共同做出诊疗建议，以减少母婴各类并发症，共同保障孕产妇安全。