实时剪切波弹性成像对非酒精性脂肪性肝炎患者疗效的预测价值*

安春音 刘学彬 张秋秋 陈思佳 胡露丽

(1.川北医学院，四川 南充 637000；2.南充市中心医院超声科， 四川 南充 637000；3.南充市中心医院消化内科，四川 南充 637000)

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种以肝细胞脂肪变性为主要病理特征，与胰岛素抵抗、高脂血症等代谢紊乱相关的临床综合征[1]，非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis，NASH)是疾病的进展形式，已经存在炎症和肝细胞受损，若治疗不及时，极易发展成肝硬化，并且会增加患肝癌的风险[2]，所以NASH的早诊断、早治疗对于防止NASH进展和改善预后非常重要。实时剪切波弹性成像(Real-time shear wave elastography)技术是一项可以定量检测软组织硬度的新技术，操作简单，可重复性高。在已报道的肝弥漫性疾病的研究中，多是将SWE技术应用在肝纤维化的诊断中[3-5]，而相对在NASH的治疗效果评估方面的报道较少见，本研究旨在探讨SWE技术对NASH患者的预后评估，以及动态监测其治疗效果的可行性及价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020年1月～2021年1月在南充市中心医院确诊且具有完整临床资料的60名NASH患者作为研究对象。纳入标准：①符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年)》[6]中的NASH诊断标准。②天冬氨酸转氨酶(AST)>正常值上限的2倍。排除标准：①伴饮酒史者(男性≥140g/周，女性≥70g/周)。②长期服用致肝损伤药物者。③合并其他脏器严重疾病者。④妊娠哺乳期妇女。被纳入患者均于我院消化内科就诊，并进行规范化内科治疗[7]:①饮食指导：低热量饮食、限制脂类摄入，限制饮酒。②中等量有氧运动。③药物治疗[8]：根据每个患者具体情况，决定其是否服药以及服用哪种药物(如：噻唑烷二酮类药物、他汀类药物、维生素E等)。观察终点为6个月，6个月后再次行SWE检查。根据临床结局分为有效组和无效组，将其中肝功能指标下降>30%的患者纳入有效组，肝功能指标下降未达30%的患者纳入无效组。

1.2 仪器与方法 采用PHILIPS EPIQ7彩色多普勒超声诊断仪，C5-1超声探头，频率10～15Hz，患者取平卧位，右手上举放于头顶，充分暴露腹部，先行二维超声检查，然后切换至SWE模式，将取样框置于肝右叶包膜下1～2 cm的肝实质内，避开血管、胆囊等结构，勿加压探头，嘱患者屏气3～5 s，待取样框填充良好后冻结图像，选取直径为1 cm的圆形感兴趣区域(ROI)，启动定量分析系统Q-BOX，测量ROI内肝脏的弹性模量平均值E-Mean，见图1。连续测量5次取中位数作为检测结果。以上述相同方法，于右肾实质选取直径5 mm的ROI测量肾实质E-Mean，见图2。计算每位受检者肝脏E-Mean与肾脏E-Mean的比值。为减少测量误差，所有患者、每次检查均由同一医师于同一台仪器，按照标准流程完成。收集纳入患者的谷丙转氨酶(Alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(Aspartate aminotransferase AST)、血小板(platelets，PLT)，计算无创肝纤维化模型FIB-4 (fibrosis index based on the 4 factors)。模型计算公式:FIB-4指数=年龄 (岁) ×AST (U/L) /[PLT (×109/L) ×ALT (U/L)1/2]。

图1 肝脏E-Mean测量

图2 肾脏E-Mean测量

2 结果

2.1 有效组与无效组基线资料比较 纳入的60名NASH患者中，男性38例，女性22例，年龄(54.3±5.6)岁。所有患者入组时的SWE测值，实验室指标和FIB-4，见表1。有效组患者的肝E-Mean、肝肾E-Mean比值及FIB-4指数均低于无效组患者，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1 有效组与无效组各项指标的基线资料比较

2.2 肝E-Mean和肝肾E-Mean比值预测NASH患者预后的ROC分析 采用患者首次检查时各项指标的测值比较有效组与无效组间的差异，构建各指标预测NASH患者预后的ROC曲线，计算肝E-Mean，肝肾E-Mean比值的曲线下面积(AUC)分别为0.76，0.82。取最大约登指数对应的值作为各项指标的截断值，确定其灵敏度和特异度，见图3、表2。

图3 肝E-Mean和肝肾E-Mean比值预测NASH患者预后的ROC曲线

表2 肝E-Mean和肝肾E-Mean比值预测NASH患者预后的效能

2.3 治疗前后肝E-Mean和肝肾E-Mean比值的变化情况 60例NASH患者经过6个月的个性化治疗后，有效43例，无效17例，与治疗前比较，治疗后有效组的肝E-Mean、肝肾E-Mean比值、FIB-4指数以及无效组的FIB-4指数均降低，差异有统计学意义(P<0.05)，而无效组的肝E-Mean及肝肾E-Mean比值反而较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。同一患者治疗前后肝脏弹性模量值测量图，见图4。

图4 同一NASH患者治疗前后弹性成像图

表3 治疗前后肝E-Mean、肝肾E-Mean比值及FIB-4指数的变化情况

3 讨论

NASH是目前世界范围内隐源性肝硬化和隐源性肝细胞癌最常见的原因[9-11]。非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)[6]中明确指出，NASH阶段发展成肝硬化的几率较NAFLD早期成倍增长。NASH是疾病的进展阶段，在NAFLD的基础上已经出现了炎症和肝细胞损害，及时治疗尚可逆转病情，对预防发生肝硬化很有意义。但NASH的发病机制很复杂，各国肝病防治指南[6，8，12]对保肝药物的使用适应证说法各异，至今尚无公认的保肝药物可被推荐用作NASH的常规治疗，且患者合并的基础疾病也不一样。因此，NASH的治疗方案因人而异，总体方案都是控制饮食(高蛋白、低脂、高维生素饮食)，增加运动量，控制自身体重和腰围，合并基础疾病者需要个体化用药(他汀类药物，维生素E、噻唑烷二酮类药物等)。因为NASH患者的治疗方案尚无统一标准参考，所以对其治疗效果进行动态监测和评估就极为重要，是判断预后的重要依据，在疗效不佳时及时提示临床医师调整后续治疗方案。目前NASH诊断的金标准仍然是肝脏活检[13-15]，但因其有创，费用昂贵，患者接受度低，且本研究设计中需要对NASH患者的治疗效果进行长期随访，不适合进行反复穿刺。因此需要一种无创、简单、可重复性高的方法来监测NASH患者的治疗效果，这也是目前医学研究的热点与难点。

常规腹部超声对于脂肪肝的诊断敏感性很高，且操作简单，价廉，但目前关于脂肪肝的研究[16]，对于脂肪肝的分型依旧沿用轻、中、重度的分型标准，与其病理分型并不一一对应，且缺乏定量指标，受检查者主观因素影响很大，质控困难。因此二维超声评估NASH预后存在一定局限性，需要结合其他检查方式。SWE技术是最新的超声弹性成像技术，可对组织硬度进行精确量化，在普通超声诊断系统中就可实现。通过检测剪切波的速度，系统自动计算出杨氏模量值，二者之间的关系为E=3ρC2[17]，其中E为杨氏模量，ρ为组织密度，C为剪切波速度，其大小反应组织的硬度，杨氏模量值越大，反映组织的硬度越大[18]，为实时直观的评估组织硬度提供了量化指标。目前，SWE技术在肝硬化和肝纤维化方面的应用价值已得到广泛肯定[19-22]，而在NASH治疗效果评估方面的研究目前国内少见。

本研究通过对60例NASH患者治疗效果的动态监测，采集治疗前后NASH患者的肝E-Mean，肝肾E-Mean比值以及实验室指标，发现治疗前有效组的肝E-Mean、肝肾E-Mean比值及FIB-4指数均低于无效组(P<0.05)，这与NASH的病理结果相一致，欧洲超声医学与生物学联合会《超声弹性成像临床应用指南与建议(2013版)》[23]中指出，肝脏硬度测值与肝纤维化程度成正相关，同时与肝脏炎症或坏死有一定相关性，肝纤维化程度越高，肝脏炎症或坏死程度越重，则肝脏硬度测值越大。而对于症状重，已经发生明显肝纤维化的NASH患者，目前的医疗手段很难逆转其病情[6]。为了证实肝E-Mean、肝肾E-Mean比值、FIB-4指数与NASH患者治疗后效果之间的关系，本研究分析了NASH患者治疗前后各项数据的变化，结果显示，治疗后有效组的肝E-Mean、肝肾E-Mean比值、FIB-4指数以及无效组的FIB-4指数均降低，而无效组的肝E-Mean及肝肾E-Mean比值反而有升高的趋势，说明好转组患者随着病情缓解，肝脏弹性值会减小，即硬度会减小。这与贺鹏等[24]，孙璐璐等[25]的报道一致。而无效组的SWE测值呈升高趋势，则提示治疗无效，病情有恶化可能，肝脏硬度进一步增大。无效组FIB-4指数降低分析原因，可能是治疗过程中降酶药物的使用，影响了AST和ALT的测值，导致FIB-4指数数值降低，FIB-4在未使用降酶药时参考价值更大[26]。与此前研究的不同之处在于，笔者将肝肾E-Mean比值纳入研究之中，通过ROC曲线来评价肝E-Mean及肝肾E-Mean比值评估NASH患者预后的效能，结果显示，肝E-Mean评估NASH预后的AUC为0.763，灵敏度为67%，特异度为87%，截断值为9.93kPa。肝肾E-Mean比值评估NASH预后的AUC为0.828，灵敏度为78%，特异度为91%，截断值为1.89。表明用肝肾E-Mean比值来评估NASH预后，其灵敏度及特异度均高于仅用肝脏E-Mean来评估。所以笔者认为使用肝脏E-Mean联合肝肾E-Mean比值，共同来评估NASH患者预后，可以提高该检查方法的敏感度，也为未来的深入研究提供了方向和更多可能性。

本研究设计的不足在于，样本量小，量化指标单一，存在一定偶然性。后期计划扩大样本量，将更多血清生化指标纳入实验，增加量化指标种类，通过多维度分析减小误差，以期为临床探索出一种最可靠的、多维度量化指标，动态检测NASH治疗效果。

4 结论

SWE技术可以动态监测NASH患者的治疗过程，提供的量化指标有评估NASH患者预后的潜能。