健脾清湿汤联合舒耳膏耳部透药治疗外耳湿疹脾虚湿热证的疗效及对TNF-α、IL-4、IgE 的影响

张康洁，孙麦青*，曹会云，张甜甜，夏雪园，王萌萌

（1.河南中医药大学第二临床医学院，河南 郑州 450046；2.河南省中医院，河南 郑州 450002）

外耳湿疹是由多种致敏因素引起以耳部皮肤瘙痒、潮红、糜烂、渗液或增厚脱屑为主要特征的疾病，常因疾病不适感及反复发作，影响患者的生活质量出现心烦、焦虑、失眠等不良情绪[1]。 国内外关于外耳湿疹相关免疫学的研究发现， 其发病与核因子κB（nuclear factor-κB, NF-κB）介导的Th1/Th2 免疫失衡、免疫球蛋白E（immunoglobulin E, IgE）过度产生、皮肤屏障破坏关系密切[2-3]。 王修勇[3]、谭汉旭等[4]临床实验发现，湿疹患者血清中Th1/Th2 分泌的肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白细胞介素-4（interleukin-4, IL-4）以及IgE 含量明显高于正常人，且其失衡程度和细胞因子表达与病情程度成正比。 因此，检测湿疹患者血清TNF-α、IL-4、IgE 的含量可作为评估患者疾病发展程度以及治疗效果的客观指标。现代医学对于外耳湿疹的治疗，常采用组胺拮抗剂或糖皮质激素、维生素等治疗，短期内可取得良好疗效， 随着药物的长期重复使用逐渐出现药效减退、复发和不良反应[5]。外耳湿疹属于中医学“旋耳疮”范畴，病变脏腑与脾胃密切相关，病机为本虚标实，脾虚失运，湿热内生，滞于肌肤，外受风乘，气郁肌腠，浸淫肌肤所致，治则在于益气健脾、清热祛湿、疏风宣散[6]。 本研究旨在观察健脾清湿汤联合舒耳膏耳部透药治疗外耳湿疹脾虚湿热证的临床疗效，并探究其对患者血清TNF-α、IL-4、IgE 的表达影响，为临床提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年6 月至2022 年1 月河南省中医院耳鼻喉科诊治的120 例外耳湿疹脾虚湿热证患者，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组60例。 对照组男37 例，女23 例；年龄19～65（38.5±10.8）岁，病程45～240 d，其中单侧外耳湿疹41 例、双侧外耳湿疹19 例。观察组男34 例，女26 例；年龄20～67（39.4±10.4）岁，病程48～270 d，其中单侧外耳湿疹43 例、双侧外耳湿疹17 例。两组患者在一般资料（年龄、性别、病程、患病部位）方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经河南省中医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《耳鼻咽喉头颈外科学》[1]外耳湿疹的诊断标准：（1）急性期瘙痒难耐，常伴有烧灼感，皮肤呈散在红斑、粟粒小丘疹或小水疱，溃破后流出黄色分泌物；（2）慢性期除瘙痒外，皮肤可出现增厚、脱屑、皲裂、结痂、色素沉着，若鼓膜受累可有轻度传导性耳鸣及耳聋。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[7]中关于湿疮脾虚湿热证的诊断标准：（1）主症：一侧或两侧耳郭、外耳道或耳周皮肤瘙痒、烧灼感，皮肤红斑、逐渐出现小水泡，渗出黄色脂水，形成结痂，病程久者可出现粗糙脱屑、增厚、苔藓化等症状；（2）次症：神疲乏力、纳呆、渴不欲饮、心烦、失眠、耳鸣、二便正常或便溏，舌体胖大有齿痕，舌质红，苔白/黄腻，脉濡数。同时具备2 项及2 项以上主证和兼证，结合脉象即可确诊。

1.3 纳入标准

（1）符合上述诊断标准的外耳湿疹患者；（2）年龄18～70 岁；（3）未参与其他实验，且未使用过治疗该疾病药物达2 周以上者；（4）患者对本研究知情且自愿受试，签署知情同意书，并具备随访条件。

1.4 排除标准

（1）用药部位的皮肤出现化脓感染者；（2）合并严重肝、肾、心脑血管等全身疾病患者；（3）妊娠期或哺乳期妇女、精神病、痴呆患者；（4）对于中药过敏、不耐受的患者；（5）依从性差、不配合治疗、不配合随访者。

1.5 治疗方法

1.5.1 观察组 给予健脾清湿汤加减联合舒耳膏耳部透药治疗。（1）健脾清湿汤：黄芪20 g，党参15 g，陈皮12 g，白术12 g，茯苓12 g，泽泻9 g，黄芩10 g，黄连10 g，柴胡9 g，蝉蜕9 g，白芍6 g，炙甘草6 g。药物均由河南省中医院药剂室提供并煎制，1 剂/d（400 mL），早晚分服；（2）舒耳膏：黄连140 g，黄柏140 g，苦参120 g，蛇床子120 g，土茯苓120 g，丹参80 g，川芎80 g，薄荷60 g，冰片50 g。均为购自四川新绿色药业科技发展有限公司的配方颗粒，共研细末，使用时加入适量黄凡士林和液体石蜡调和成膏状，装瓶密封备用。 操作步骤：治疗时皮肤局部用浸湿生理盐水的棉签清洁耳部皮肤，去除耳部油脂及皮损区痂皮或渗出后，用消毒棉签取适量药膏涂于耳郭及耳周围皮肤患处，1 次/d；外耳道内湿疹病变，用消毒后的棉纱条（棉纱条制备方法：取干的无菌纱布一块，剪成长1.5～2.0 cm，宽0.5 cm，沿长方形一角卷成条状）取适量药膏均匀涂于纱条上，放至外耳道患处，次日取出，1 次/d。

1.5.2 对照组 给予氯雷他定片联合糠酸莫米松乳膏治疗。 （1）氯雷他定片（西安杨森制药有限公司，批号：210602，每片10 mg）10 mg/次，1 次/d，口服；（2）糠酸莫米松乳膏（上海拜耳医药有限公司，批号：210602，每支5 g）。 操作方法：治疗时先用生理盐水局部清理，再将糠酸莫米松乳膏均匀外涂皮损区，涂擦面积超过皮损外缘1.0 cm，每次0.2～0.5 g，1 次/d。

7 d 为1 个疗程， 两组均治疗2 个疗程后观察疗效。 治疗期间戒烟酒，禁食辛辣刺激物，避免食用含异类蛋白质的食物，嘱患者避免使用棉签、手指等擦拭或抓挠外耳皮肤，避免用肥皂水等清洗。

1.6 观察指标

1.6.1 症状体征积分 参照《中药新药临床研究指导原则》[7]和SCORAD[8]评分法拟定，根据外耳湿疹的瘙痒程度、皮疹形态[红斑、表皮剥脱（抓痕）、丘疹/水肿、渗出/结痂、苔藓化]情况分级，从轻至重依次标记为0、1、2、3 分。

1.6.2 ELISA 法检测血清炎性因子及免疫调节因子水平 采集患者清晨空腹静脉血3 mL，自然状态下静置30 min 后离心（3000 r/min，10 min，离心半径10 cm），分离获得血清，-20 ℃低温冰箱内冻存待检。 采用ELISA 法检测血清中TNF-α、IL-4、IgE 水平，比较两组患者治疗前后改善情况。应用郑州安图2010 酶标仪检测仪器，TNF-α、IL-4 酶联试剂盒购于上海博湖科技有限公司（批号分别为20210309、20210412），IgE 酶联试剂盒购于上海泽叶生物科技有限公司(批号：20210104)，严格按照使用说明对标本进行检测。

1.6.3 综合疗效观察 参照《中药新药临床研究指导原则》[7]拟定。（1）临床疗效判定。根据皮损状态及症状积分下降指数（symptom score reducing index,SSRI）综合判断为判定标准，将疗效分为痊愈、显效、有效、无效4 级。 痊愈：皮损全部消退，症状消失，SSRI≥90%。显效：皮损大部分消退，症状明显减轻，90%>SSRI≥70%。 有效：皮损部分消退，症状有所改善，70%>SSRI≥50%。 无效：皮损消退不明显，症状未减轻甚至加重，SSRI<50%。SSRI=（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。 总有效率=（痊愈例数+显效例数＋有效例数）／总例数×100%。（2）随访3 个月，统计复发情况。复发标准：有效病例停药3 个月时外耳湿疹的典型症状体征出现明显反弹甚至加重，SSRI 下降到50%以下。复发率=复发例数/随访例数×100%。

1.7 统计学方法

采用SPSS 26.0 软件进行数据分析。 以“例数（%）”表示计数资料，采用χ2检验；符合正态分布的计量资料用“±s”表示，两组间差异比较采用独立样本t 检验，组内比较采用成对样本t 检验；非正态分布资料采用中位数M（P25，P75）表示，并采用Wilcoxon 秩和检验分析。均以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者中医证候积分改善情况比较

治疗前，两组各中医证候积分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗后，两组各中医证候积分均较治疗前均降低（P<0.05），且观察组低于对照组（P<0.05）。 详见表1。

表1 两组患者治疗前后中医证候积分改善情况[M（P25，P75），n=60]

2.2 治疗前后两组患者血清TNF-α、IL-4、IgE 水平比较

治疗前，两组TNF-α、IL-4、IgE 含量比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗后，两组TNF-α、IL-4、IgE 含量均较治疗前均降低（P<0.05），且观察组低于对照组（P<0.05）。 详见表2。

表2 两组患者治疗前后血清TNF-α、IL-4、IgE水平比较（±s，n=60）

表2 两组患者治疗前后血清TNF-α、IL-4、IgE水平比较（±s，n=60）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

组别观察组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后TNF-α/（ng·L-1）54.48±7.56 37.75±4.95*#52.20±8.25 40.56±4.72*IL-4/(ng·L-1)50.41±7.66 34.96±5.28*#49.28±8.01 39.11±6.26*IgE/（ng·mL-1）195.19±15.58 121.51±17.61*#195.80±10.11 142.82±16.71*

2.3 治疗后两组患者临床疗效比较

观察组总有效率为91.67%,对照组总有效率为80.00%，观察组总有效率高于对照组（P<0.05）。详见表3。

表3 两组患者治疗前后临床疗效比较[n=60，例（%）]

2.4 治疗后两组患者复发情况

观察组随访55 例，11 例复发；对照组随访48例，23 例复发。 观察组复发率低于对照组（P<0.05）。详见表4。

表4 两组患者治疗后复发情况（例，n=60）

3 讨论

外耳湿疹是由多种致病因素引起的一种皮肤炎症性过敏性疾病，属于Ⅰ型、Ⅳ型超敏反应，常表现为皮肤剧烈瘙痒，同时伴有不同程度的皮肤损伤[1]。研究表明，NF-κB 介导的Th1/Th2 免疫失衡， 引起相应细胞因子分泌紊乱，是影响外耳湿疹发生发展及预后的重要因素，主要体现在Th1 细胞亚群TNF-α和Th2 细胞亚群IL-4 及其诱导生成IgE 等细胞因子水平的高表达，且局部湿疹患者与全身湿疹患者血清细胞因子表达水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）[2-4]。TNF-α 作为促炎因子，通过提供中性粒细胞和淋巴细胞的黏附位点，导致炎症部位组织损伤、血管扩张、通透性增加，加剧炎症反应[9]；IL-4 是Th2 细胞反应的关键分化因子，通过诱导嗜酸性粒细胞促进因子，促使血液中的嗜酸性粒细胞到达炎症部位，同时能诱导B 细胞分泌合成IgE，IgE 与已致敏的肥大细胞和嗜酸粒细胞结合，诱导超敏反应，引起皮肤黏膜发生红斑、丘疱疹、糜烂、渗液等湿疹样病变[10]。 此外，IL-4 还可促使激肽释放酶活化，进而激活蛋白酶激活受体2，导致皮肤屏障受损[11]。

外耳湿疹属于中医学“旋耳疮”，本病病理性质属于本虚标实，如《幼科概论·论脾湿》记载：“湿由脾气虚弱，不能运化以行水……生有癣及湿疮，是脾湿外出，湿气散化象”，故本虚是指“脾虚”，脾虚不运，痰湿内生，滞于肌肤。《诸病源候论·疮病诸候》提出：“夫内热外虚，为风湿所乘”，脾虚失运，痰湿壅滞，郁而化热，卫气不充，易受风乘，相互搏结，壅滞耳部，故标实是指“风、湿、热邪”，治以益气健脾、清热祛湿、疏风宣散。风盛则瘙痒不止，湿盛则糜烂渗水，热盛则肌肤灼热红肿，局部外用舒耳膏耳部透药治疗，方中黄连、黄柏，味苦性寒，清热除湿；苦参、蛇床子、土茯苓燥湿祛风止痒；丹参、川芎行气活血润肤；冰片、薄荷外用以清热消肿。 《秘传证治要诀及类方·疮毒门》云：“凡病此者，不当专用外敷药，须内宜其毒可也”，指出湿疹虽表现于外，但不能局限外治，应内外兼治，治病求源。 中医学认为“脾虚湿盛”是外耳湿疹久治不愈、反复发作的根本原因[12]，健脾清湿汤由《内外伤辨惑论》升阳益胃汤化裁，方中：黄芪、党参补益脾胃之气，顺应脾胃升降之性，调畅中焦气机，使清阳得升，湿浊得降；“风胜湿”，柴胡、蝉蜕升阳散火，使湿热从表而解；白芍酸甘收敛，以免风药升散太过；陈皮、白术、茯苓健脾祛湿；泽泻利水下行使湿热从小便出；黄芩、黄连燥湿泻火；炙甘草补益和中[13]。 研究发现，脾胃虚弱和湿邪均会引起Th1/Th2 免疫失衡[14]，通过健脾祛湿方法，使脾脏充分发挥“运化”作用调控神经-内分泌-免疫系统轴，调节Th1/Th2 免疫平衡，抑制湿疹的发生发展。 本研究结果表明，观察组用健脾清湿汤加减联合舒耳膏耳部透药治疗外耳湿疹脾虚湿热证，其瘙痒、表皮剥脱、红斑、丘疹/水肿、渗出/结痂、肥厚/苔藓化等临床指标消退的程度均明显优于对照组（P<0.05）。

现代药理学研究表明，健脾清湿汤中黄芪、党参、泽泻、柴胡等药物中含有黄芪多糖、党参多糖、三萜、柴胡皂苷等成分，可下调TNF-α、IL-4、IgE、的表达[15-18]，调节Th1/Th2 免疫平衡。舒耳膏中黄连、黄柏中的有效成分小檗碱及苦参、蛇床子中的有效成分苦参碱、蛇床子素等能抑制炎性因子IL-4、TNF-α的分泌，减少炎症反应避免IgE 抗体与过敏原进行结合，具有较强的消炎抗过敏作用[19-21]；冰片能降低炎症因子IgE、IL-4、TNF-α 的含量，并抑制TNF-α、IL-4 水平的表达，减少炎症介质的堆积，减轻局部炎症反应，改善皮肤瘙痒症状[22]。 本研究结果表明，观察组治疗前血清TNF-α、IL-4 和IgE 水平较高，治疗后TNF-α、IL-4 及IgE 水平均降低（P<0.05），且低于对照组(P<0.05)。

综上所述，健脾清湿汤联合舒耳膏耳部透药治疗外耳湿疹脾虚湿热证，取得更为显著疗效，且复发率明显低于对照组，降低炎性因子TNF-α、IL-4 及免疫因子IgE 水平。