血清Nrf2、PLGF在妊娠期糖尿病患者中的水平变化及其与胰岛素抵抗的关系

周奋梅，高 琼，孔 艳，池振静

(南京医科大学附属淮安第一医院产科，江苏 淮安 223300)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠期常见合并症之一，表现为孕妇在妊娠期间不同程度的糖耐量紊乱，多由于胰岛素抵抗及β细胞功能缺陷所致，会导致巨大儿、流产等多种不良妊娠结局，影响胎儿后期发育[1]。因此，探索与GDM相关的血清因子指标对病情诊断及治疗具有重要临床意义。GDM患者处于高糖状态，体内氧自由基含量会明显增加，其中核因子E2相关因子(nuclear factor E2 related factor，Nrf2)是在氧化应激与炎症反应发生过程中的氧化还原敏感转录因子，能维持机体细胞氧化还原平衡[2]。胎盘生长因子(placental growth factor，PLGF)是血管内皮因子家族成员之一，能够参与胎盘滋养细胞的诱导分化，加快胎盘组织的形成，GDM患者胰岛素抵抗可能会影响其水平变化[3]。目前，临床关于Nrf2、PLGF与GDM患者胰岛素抵抗的相关性研究较少。为明确GDM患者血清Nrf2、PLGF水平的变化及其与胰岛素抵抗的相关性，本研究选取GDM患者及健康对照者资料进行研究，现将研究结果报告如下。

1资料和方法

1.1研究对象

选取南京医科大学附属淮安第一医院2019年3月至2021年9月收治的103例GDM患者为研究组，孕妇年龄22～37岁，平均(29.89±3.12)岁；选取同期年龄、孕前体质量指数(body mass index，BMI)、孕周相匹配的100例正常孕妇作为对照组，孕妇年龄21～38岁，平均(29.78±3.09)岁。GDM诊断符合《妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)》的标准[4]：空腹血糖≥5.1mol/L，75g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)服糖后1h血糖≥10mol/L，OGTT服糖后2h血糖≥8.5mol/L，以上三项任何一项达到或超过标准即可诊断。研究对象入选标准：①单活胎妊娠；②资料完整，对本研究知情同意且签署知情同意书。排除标准：①合并生殖道恶性肿瘤、心血管疾病、肾脏病、内分泌代谢疾病；②胎儿畸形或先天性染色体异常；③合并病毒感染；④妊娠前患有糖尿病、超重或肥胖；⑤多胎妊娠。本研究经我院医学伦理委员会批准，获得孕妇知情同意。收集并记录参与者的基本资料，包括孕周、孕次、产次、孕前BMI、孕期体重增加值等。

1.2血清Nrf2、PLGF水平测定

研究对象均于孕24～28周时采集空腹静脉血3 mL，以3 000r/min的速度进行离心分离血清，时间为5 min，采用酶联免疫吸附法检测血清PLGF、Nrf2水平。

1.3胰岛素抵抗指标测定

所有孕妇均于孕24～28周时采用全自动生化分析仪测定空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)，计算稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model insulin resistance index，HOMA-IR)和胰岛β细胞功能指数(β cell function index，HOMA-β)：HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5；HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)。测定研究对象的糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbAlc)浓度。

1.4统计学方法

2结果

2.1两组孕妇血清Nrf2、PLGF水平比较

GDM组患者的血清Nrf2、PLGF水平显著低于正常孕妇组，差异有统计学意义(t值分别4.558、27.960，P<0.01)，见表1。

表1 两组孕妇血清Nrf2、PLGF水平比较

2.2两组孕妇HOMA-IR、HOMA-β比较

GDM组患者的HOMA-IR水平显著高于正常孕妇组，HOMA-β水平显著低于正常孕妇，差异有统计学意义(t值分别10.531、14.501，P<0.01)，见表2。

表2 两组孕妇HOMA-IR、HOMA-β比较

2.3 GDM患者血清Nrf2、PLGF水平与HOMA-IR、HOMA-β的相关性分析

Pearson相关分析显示，GDM患者血清Nrf2、PLGF水平与HOMA-IR呈显著负相关(r值分别为-0.541、-0.486，P<0.05)，与HOMA-β呈显著正相关(r值分别为0.612、0.574，P<0.05)，见表3。

表3 GDM患者血清Nrf2、PLGF水平与HOMA-IR、HOMA-β的相关性分析

2.4 HOMA-IR的影响因素分析

以年龄、孕周、孕次、产次、孕前BMI、孕期体重增加值、FPG、FINS、HbAlc为自变量，以HOMA-IR为因变量，建立多元线性逐步回归模型，结果显示孕期体重增加值、Nrf2、PLGF是HOMA-IR的显著影响因素(t值分别为7.485、12.596、13.174，P<0.01)，见表4。

表4 HOMA-IR的影响因素分析

2.5 HOMA-β的影响因素分析

以年龄、孕周、孕次、产次、孕前BMI、孕期体重增加值、FPG、FINS、HbAlc为自变量，以HOMA-β为因变量，建立多元线性逐步回归模型，结果显示HbAlc、Nrf2、PLGF是HOMA-β的显著影响因素(t值分别为9.987、10.526、12.485，P<0.01)，见表5。

表5 HOMA-β的影响因素分析

3讨论

3.1妊娠期糖尿病的发病因素

研究报道我国大陆地区GDM的患病率为14.8%[5]，文献显示家族糖尿病史、高龄、肥胖、不良饮食习惯等均与GDM的发生相关。女性妊娠过程中会产生大量抵抗胰岛素活性的激素，如孕酮、雌激素、胰岛素酶等，其与靶组织结合后可降低胰岛素敏感性，从而导致患者出现胰岛素抵抗状态；机体通过增加胰岛素分泌和释放来缓解胰岛素水平的相对不足，从而形成高胰岛素血症，当代偿性分泌的胰岛素无法调控血糖水平时则会出现糖耐量异常，进而发展为GDM[6]。

3.2 Nrf2、PLGF在妊娠期糖尿病发病中的作用

研究表明多个细胞因子参与GDM胰岛素抵抗进程[7]，其中氧化应激在GDM发病中起重要作用。当血糖处于较高水平时，机体内氧自由基含量增加而导致氧化应激水平升高，引起胰岛β细胞的损伤及功能丧失，减少胰岛素的合成与分泌，同时线粒体氧化应激生成明显增加，促进靶组织胰岛素信号通路受阻，从而产生胰岛素抵抗[8]。Nrf2是抗氧化应激的敏感信号，在氧化应激过程中会起重要作用。PLGF主要表达于胎盘组织，其水平异常会影响胎盘功能，导致胎盘血流动力学的变化，减少母体营养物质的供应，影响母婴结局[9]。本研究结果显示GDM患者血清Nrf2、PLGF水平显著低于正常孕妇，提示GDM患者血清Nrf2、PLGF水平明显异常。胰岛素抵抗多表现为胰岛素抑制肝脏释放葡萄糖，并降低周围组织对葡萄糖的利用能力，HOMA-IR可准确评估胰岛素抵抗状态；胰岛β细胞占全部胰岛细胞的70%左右，可分泌胰岛素，对血糖水平进行调节，其功能受损会导致胰岛素分泌不足，HOMA-β可评估残存胰岛β细胞功能[10]。本研究中GDM患者HOMA-IR显著高于正常孕妇，HOMA-β显著低于正常孕妇，提示GDM患者存在胰岛素抵抗状态，且胰岛β细胞功能明显受损。同时，本研究进一步采用Pearson法对血清细胞因子水平与胰岛素抵抗相关性进行分析，结果显示GDM患者Nrf2、PLGF与HOMA-IR呈显著负相关，而与HOMA-β呈显著正相关，提示孕妇血清Nrf2、PLGF水平降低会加重胰岛素抵抗状态，导致胰岛β细胞功能损伤。分析其原因为Nrf2可调节氧化还原反应平衡，以维持胰岛素敏感性[11]。研究表明Nrf2激动剂能减少胰岛素抵抗，可能与通过增加脂连素生成及抑制白色脂肪组织的巨噬细胞渗入有关[11-12]。PLGF有助于胎盘组织中血管形成，可用于评估胎儿生长发育，其在胰岛素抵抗的GDM患者中水平降低。此外，经多元线性逐步回归模型分析孕期体重增加值、Nrf2、PLGF是HOMA-IR的影响因素，而HbAlc、Nrf2、PLGF是HOMA-β的影响因素，该研究结果显示血清Nrf2、PLGF水平是胰岛素抵抗的重要影响因素。

综上所述，GDM患者血清Nrf2、PLGF水平会明显降低，且与胰岛素抵抗密切相关，这为GDM的治疗提供新的方向与思路。但本研究仍有一定不足之处，如样本量较小，且未对妊娠结局进行评估预测，有待进一步大量收集临床数据进行深入探讨。此外，关于Nrf2、PLGF在GDM患者胰岛素抵抗中的具体作用机制也仍需进一步研究分析。