以顽固性低钠血症伴阵发性面-臂肌张力障碍样发作为特征的富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1抗体相关脑炎一例

胡红蕾 从相国 金兴倩 王淑娟 张洪美 赵晓东

1 临床资料患者女，70岁，因“头痛、间断精神异常20余天”入院。患者20余天前无明显诱因下出现头痛、头晕，无发热、恶心、呕吐，在外院口服中药、针灸治疗，头痛略感缓解，但随后出现精神异常，有幻视、幻听，伴嗜睡及记忆力障碍，以近期记忆损害为主，自述伴频繁、不定时的肢体不自主痉挛抽动，无明显意识障碍，全身乏力明显。患者就诊于当地医院，测血钠为116 mmol/L，给予补钠治疗后效果欠佳，为进一步治疗于2020年1月6日收入淄博市中心医院内分泌科。回顾患者病史：病程中，血压峰值达180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，平素口服非洛地平缓释片(5 mg/d)降压，血压控制于140/90 mmHg。血糖水平升高1年，口服格列美脲降糖，平素未监测血糖。入院后测空腹血糖7.2 mmol/L，餐后2 h血糖10.6 mmol/L。入院后体格检查示: 生命体征平稳，心、肺、腹未见明显异常。神经系统检查示: 神清语利，反应略迟钝。近记忆力、计算力减退，双侧瞳孔等大、等圆，对光反射灵敏，双侧额纹、鼻唇沟对称，伸舌居中，四肢肌力、肌张力正常，无病理性反射。实验室检查结果示: 血、尿、粪常规及凝血指标未见异常。甲状腺功能、RAAS全套检查未见异常，免疫全套、糖尿病抗体全套、肿瘤标志物全套检查未见异常。生物化学检查结果示：血糖7.2 mmol/L，尿酸74 nmol/L，血钠122.5 mmol/L，血氯100.2 mmol/L，HbA1c为7.0%。皮质醇0时为9.70 ng/dL, 上午8时为 17.30 ng/dL,下午4时为14.94 ng/dL。24 h尿钠416.44 mmol/L，24 h尿氯415.0 mmol/L，24 h尿钾47.6 mmol/L。免疫性脑炎6项抗体检测：抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI1)抗体IgG检测阳性，血清抗体滴度1∶10(+)，抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDAR)抗体、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)1抗体、抗AMPA2抗体、抗接触蛋白相关蛋白2(CASPR2)抗体、抗γ-氨基丁酸B(GABA B)抗体IgG均呈阴性。脑电图检查结果未见异常。因患者不能配合，暂未完善脑脊液检查。胸、腹部及盆腔CT检查示:右肺慢性炎症表现，主动脉及冠状动脉钙化斑，肾囊肿。肾上腺CT检查示：右侧肾上腺结合部及左侧肾上腺外侧支略增粗，未见明显局限性异常密度影。垂体MRI检查示：部分空泡蝶鞍征象。颅脑MRI+弥散加权成像(DWI)检查示：双侧大脑基底节及脑放射冠区多发小灶性、小片状或云絮状稍长T2及T1加权成像异常信号改变，边界不清，无占位效应，DWI序列无明显异常高信号病灶，脑内其他部位无明显异常，脑中线结构无偏移，脑室系统无扩大变形，脑沟、脑裂无增深加宽。简易智力状态检查量表(MMSE)得分为21分(满分为30分，13～23分为轻度认知功能障碍，5～12分为中度认知功能障碍，<5分为重度认知功能障碍)，该患者属于轻度认知功能障碍。遂请神经科医师会诊。追问患者症状表现，患者自述每次发作均为自发性发作，无压力或其他刺激诱发，表现为同步的左下半侧面部肌肉收缩及同侧上臂屈曲，持续约8～10 s，可出现短暂的发作后意识模糊。结合患者主诉，会诊医师认为患者为面-臂肌张力障碍样发作(faciobrachial dystonic seizures, FBDS)。

综上，该患者病史特点总结如下：①老年女性，以顽固性低钠血症为主要特点，临床表现为FBDS，伴头晕、乏力、嗜睡，间断认知功能障碍及短时记忆障碍；②实验室检查结果示高尿钠和持续低尿酸血症，入院以来血浆渗透压持续<280 mOsm/kg，期间无血压下降、皮肤弹性减退等低血容量表现；③治疗初始，在未限水情况下，予以持续性静脉补充高渗盐水、口服补钠等治疗后，低钠血症未被纠正，最低可至119 mmol/L(血钠水平变化趋势详见图1)。结合患者临床症状、体征、实验室检查结果及神经内科会诊意见，排除其他病因，诊断为“LGI1抗体相关脑炎、抗利尿激素分泌异常综合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH)、低钠血症、高血压病3级、2型糖尿病”。除给予常规降糖、降压治疗外，于1月17日起予以限水治疗(600～800 mL/d)。因患者病程中伴上呼吸道感染，体温略升高(37.2～37.5 ℃)，未再进一步限水，遂给予托伐普坦(3.75 mg/d)口服治疗，血钠水平逐步升高并接近正常，症状明显好转，进一步支持SIADH诊断。

患者伴肢体抽动明显，起初接诊医师因神经内科专业临床知识欠缺误认为肌痉挛发作，请神经内科医师会诊后明确为FBDS，结合患者特征性临床表现、头颅MRI检查结果及自身免疫性脑炎6项抗体检测(抗LGI1抗体IgG阳性)结果，明确SIADH的病因为LGI1抗体相关脑炎。随后患者转入神经内科进一步治疗，给予丙种球蛋白及甲泼尼龙琥珀酸钠静脉注射5 d，患者症状明显好转，血钠水平逐步稳定，调整为甲泼尼龙片(40 mg/d)口服出院，嘱患者出院后至神经内科门诊定期随访，并逐渐调整糖皮质激素用量。至截稿时，患者一般状况可，记忆力明显改善，情绪好转，未再出现阵发性FBDS，血钠水平基本正常。

①～分别表示检测日期1月7—21日图1 患者住院期间血钠水平变化趋势图

2 讨 论低钠血症是临床常见的电解质代谢紊乱，许多疾病的不良临床结局都与低钠血症相关。本文介绍了低钠血症在较罕见疾病LGI1抗体相关脑炎所致SIADH情况下的诊断、检查及治疗流程，为临床医师提供相应临床思路及诊疗依据。

LGI1抗体相关脑炎是一种与特异性自身抗体相关的较为罕见的神经系统炎症性疾病，主要见于中老年人群，约占自身免疫性脑炎的12.8%。该疾病的典型表现为边缘性脑炎(LE)，多累及海马、岛叶、杏仁核等边缘系统，以急性或亚急性认知功能障碍、精神障碍、FBDS及顽固性低钠血症为特征[1]。相关研究[2]显示，低钠血症在LGI1抗体相关脑炎患者中的发病率高达60%，在其他自身免疫脑炎中相对较少见；可能与LGI1在下丘脑室旁核神经元和肾脏共表达相关[3]。SIADH是临床上引起低钠血症的常见诱因，约占31%[4]，其基础病因复杂且多样，除严重颅脑损伤、颈髓损伤、严重颅内感染及脑血管病急性期外，恶性肿瘤、肺部疾病、药物影响等均可诱发。LGI1抗体相关脑炎则是本病例导致SIADH引起低钠血症的主要病因。

本病例的典型临床表现为FBDS，是LGI1抗体相关脑炎的特征性表现，其特点为同侧面部、手臂或下肢短暂、频繁的肌张力障碍样发作[5]，可由情绪激动、噪声等诱发。该特征表现的具体发生机制可能是LGI1 为突触前膜分泌的糖蛋白，主要分布在海马和颞叶，通过形成突触间跨膜蛋白复合物，阻断抑制信号在突触膜前后的传递，从而诱发癫痫样发作[6]。其中，66%的患者发作期间可伴意识丧失，约70%的患者在FBDS出现的平均35 d后发生认知功能障碍，约15%的患者可出现快速、进行性认知功能障碍[7]。这进一步增加了医师对神经退行性疾病鉴别诊断的难度。LGI1抗体相关脑炎患者的认知功能障碍可能是由于海马记忆系统的结构损伤所致[8]。FBDS对识别LGI1相关脑炎具有高度特异性，但由于FBDS表现为突发性、肌阵挛样抽搐，易被误诊为肌阵挛发作而被临床医师忽视。相关研究结果提示，在40%～71%的患者中，FBDS可早于认知功能障碍等相关症状的数周前出现，但随着病情的进展，患者常常出现其他癫痫症状，包括典型的颞叶内侧癫痫。因此，及时识别FBDS有助于LGI1抗体相关脑炎的早期诊断和及时治疗，以预防严重的电解质紊乱、认知功能减退和进展性痴呆的发生。

MRI检查是识别LGI1相关脑炎的常用影像学检查手段。头颅MRI示基底节轻度信号异常，对侧基底节T1加权信号高信号为FDBS患者的特征性影像学表现[9]。PET-CT及核磁共振灌注加权成像(perfusion-weighted imaging, PWI)技术可表现为病灶区域的高灌注、高代谢。此外，18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-2-fluro-D-deoxy-glucose,18F-FDG)PET及脑灌注成像磁共振ASL技术也是评价脑炎治疗反应的有效工具，是近年来支持自身免疫性脑炎诊断的新方法[10]。该患者被考虑为疾病早期，血脑屏障尚未被破坏，双侧大脑基底节区见异常信号改变，可于后期随访观察其颅脑核磁影像学动态变化，尤其是海马和颞叶区域情况。此外，针对此类病因的患者应注意筛查肿瘤标志物，LGI1抗体相关脑炎的发生与自身免疫机制相关，可合并肿瘤性病变，如副肿瘤或非副肿瘤性质[5]。副肿瘤性边缘脑炎通常与肿瘤性疾病相关，如小细胞肺癌、睾丸肿瘤和胸腺瘤等，而非副肿瘤性LE被认为是由神经系统中针对不同通道蛋白或受体的抗体所致。目前，LGI1抗体相关脑炎与肿瘤之间的关系尚未完全明确，发病率较其他自身免疫性脑炎低。本例患者肿瘤标志物全套检查未见明显异常，相关影像学检查未见明显占位性改变，故后续可进一步做好随访，必要时完善PET-CT检查。

LGI1抗体相关脑炎患者若诊疗及时，其预后相对较好[11]。其治疗方式主要为免疫治疗，如口服或静脉注糖皮质激素、静脉注射人免疫球蛋白(IVIG)和(或)其他免疫抑制剂，必要时可行血浆置换治疗。其中，口服或静脉应用糖皮质激素是最重要的治疗手段，能有效改善患者预后，且长疗程口服较短疗程静脉应用的效果更好。此外，研究[12]发现，起始治疗时采用糖皮质激素联合IVIG治疗，患者临床复发率显著降低，现已成为LGI1抗体相关脑炎的首选治疗方法。而关于免疫疗法维持时间和治疗频次目前尚未达成共识。在不伴恶性肿瘤性病变的患者中，大多数患者对免疫治疗反应良好，经免疫治疗后症状和体征得以迅速缓解，血钠水平恢复至正常水平，但对于伴认知功能及记忆障碍的患者，其认知状况改善较慢，记忆障碍损害可持续存在[13]。

综上所述，当临床中遇到顽固性低钠血症伴有FBDS，有或无认知功能障碍时，需高度警惕LGI1抗体相关脑炎。部分患者因记忆缺陷、非典型认知功能障碍及精神障碍，被误诊为阿尔茨海默病、病毒性脑炎或精神疾病，延误治疗，从而进展为快速进展性痴呆、癫痫状态，甚至昏迷。因此，更好地认识此类疾病，及时给予早期诊断及治疗，对于改善患者预后意义重大。