儿童肝移植术后智力发育缺陷的风险因素分析

潘钱玲 周小欣 陆晔峰 田为天 朱 辉

肝移植是治疗终末期肝病，尤其是罹患先天性肝脏疾病儿童最有效的方法[1]。近年来，因亲体供肝占比逐渐增高，越来越多的终末期肝病患儿获得了治疗机会，小儿肝移植手术量呈逐年增高趋势[2]。随着免疫抑制剂的发展与术后管理技术的提升，儿童肝移植术后的长期存活率显著提高；因此，越来越多的研究关注儿童肝移植术后长期的生存质量，尤其是术后远期智力发育情况。一项来自澳大利亚的研究[3]对40例肝移植患儿进行跟踪随访，发现其智力和数学学习能力水平显著低于正常人群，且等待移植时间越长的患儿后期智力水平越低。Sorensen等[4]对93例肝移植术后患儿进行了超过2年的跟踪随访，发现肝移植术后患儿存在智力发育缺陷和学习障碍的风险增加。目前，我国尚缺乏对肝移植术后患儿远期智力发育方面的研究。本研究旨在评估国内肝移植患儿术后智力发育是否存在缺陷，并探讨肝移植术后患儿智力缺陷发生的可能风险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为回顾性队列研究。选择2011—2018年间于上海交通大学医学院附属仁济医院收治的因终末期肝病行肝移植术，且术后满1年的患儿110例，其中男49例、女61例；智力测试时月龄为30～83个月。纳入标准：①先天性胆道闭锁，胆汁淤积疾病，遗传代谢性疾病如Wilson’s病、Alagille综合征(AGS)等，以及急性肝功能衰竭、肿瘤等在幼儿期行肝移植手术；②肝移植术后(从肝移植手术当天开始计算)满1年；③长期居住在中国，具有基本的中文沟通能力。排除标准：①测试期间处于急性疾病状态；②明确有精神障碍疾病；③再次行肝移植术的患儿。本研究经医院伦理委员会审核、批准(批准号为KY[2019]051)，所有患儿的监护人均签署知情同意书。

1.2 方法 所有患儿均行气管插管，静吸复合全身麻醉。入手术室后予常规心电监护，监测血压、脉搏氧饱和度。以体积分数为0.08的七氟醚、氧气5 L/min面罩通气进行吸入诱导，待患儿安静后，开放其上肢外周静脉，静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg、罗库溴铵1 mg/kg、舒芬太尼1 mg/kg麻醉诱导后行气管插管，连接麻醉机行机械通气，呼吸模式采用压力支持通气(PSV)，呼吸频率16～20次/min，维持PetO2为35～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。术中维持麻醉深度在0.6最低肺泡有效浓度(MAC)左右；经静脉泵注射舒芬太尼1 mg/(kg·h)镇静，罗库溴铵0.15 mg/(kg·h)维持肌肉松弛。行桡动脉穿刺测量有创血压，超声引导下行右颈内静脉穿刺置入双腔颈内静脉导管，左侧股动脉行脉波指示连续心排血量监测(PICCO)穿刺，持续监测有创动脉压、中心静脉压、心排量、体温、尿量，并定期测动脉血气等，维持生命体征平稳和适度的循环容量。术毕送入ICU行进一步诊治。

1.3 智力发育评估 采用国内最新版本,由美国PEARSON公司授权、李毓秋修订的韦氏幼儿智力量表-第四版(Wechsler preschool and primary scale of intelligence-fourth edition，WPPSI-Ⅳ)中文版量表[5]对术后患儿进行智力发育评估。该量表将幼儿期患儿的测试年龄范围分为两个年龄阶段：30～47个月幼儿阶段和48～83个月学龄前阶段，分别采用不同结构对患儿的智力发育情况做全面和详细的解析，最终得出总智商分值。幼儿阶段的评估包括言语理解、视觉空间和工作记忆3项指数;学龄前阶段评估除前述的3项指数外，再加流体推理和加工速度，共5项指数。将WPPSI-Ⅳ中文版量表各指数与国内常模数据进行对比。由受过专业培训并取得证书的临床医师进行测试，历时70～100 min。测试后应用珠海市京美心理测量技术开发有限公司(粤ICP备11040763号)开发的京美幼儿智力发育能力评定云服务系统对患儿的智力发育能力相关指标进行计算。各项分测验评分标准参照李毓秋修订的WPPSI-Ⅳ中文版量表[5]指导手册。中文版量表在参照美国原版数据的基础上，根据认知发展的趋势和样本统计数据进行曲线拟合导出理论总体分布。再将分测验的原始分数与理论总体分布进行对比，将其转换为分测验的量表分数，不同全量表分测验的量表分数总和即为总智商分值。根据总智商分值，将总智商分值<100的患儿纳入低智力组，≥100的患儿纳入高智力组。

1.4 观察指标 记录患儿的手术时和测试时月龄，术前和测试时身高、体重、身高/体重比(反映患儿营养状况)，患儿及其父母受教育程度，术前儿童终末期肝病(PELD)评分、Child-Pugh肝病患者分级标准(CHILD)评分、ASA分级，既往手术麻醉史、术前1个月肺部感染史，术前实验室检查(肝肾功能、血常规、凝血功能的指标)结果，以及手术类型、住院天数、麻醉时长、手术时长、无肝期时长。

2 结 果

2.1 两组患儿一般资料和手术相关指标比较 110例患儿中，有8例患儿因无法配合全程测试、2例患儿术前数据缺失而被剔除，最终100例患儿纳入统计。其中男44例、女56例；月龄范围30～80个月，月龄为(45.87±13.63)个月；高智商组34例、低智商组66例。两组间男性患儿比例及患儿受教育程度的差异均有统计学意义(P值均<0.05)。两组间患儿手术时和测试时月龄，PELD评分、CHILD评分，父母受教育程度，既往手术麻醉史、术前1个月肺部感染史，麻醉、手术、无肝期时长，术中输血量和输白蛋白量，ASA分级、手术类型、住院天数的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表1。

表1 两组患儿一般资料和手术相关指标比较

2.2 WPPSI-IV中文版量表各指数与国内常模正常值比较 WPPSI-Ⅳ中文版量表测试总智商分值为93.2±11.0，显著低于国内常模正常值100.0±15.0(P<0.001)。言语理解、视觉空间、工作记忆、流体推理、加工速度分值分别为90.2±11.5、94.9±11.9、96.9±13.9、99.7±9.6、93.9±17.7。其中言语理解(95%CI为87.9～92.5，P<0.001)、视觉空间(95%CI为92.5～97.2，P<0.001)、工作记忆(95%CI为94.1～99.6，P=0.026)、加工速度(95%CI为88.1～99.7，P=0.039)分值均显著低于国内常模正常值，流体推理分值(95%CI为96.6～102.9，P=0.853)与国内常模正常值的差异无统计学意义。

2.3 两组患儿术前和测试时身高、体重、身高/体重比比较 两组间患儿术前体重，以及测试时身高、体重、身高/体重比的差异均有统计学意义(P值均<0.05)。两组间患儿术前身高、身高/体重比的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表2。

表2 两组患儿术前和测试时身高、体重情况比较 [n(%)]

2.4 两组患儿实验室检查结果比较 两组间患儿肝功能、肾功能、血常规、凝血功能各项指标的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表3。

表3 两组患儿实验室检查结果比较

2.5 logistic多因素回归分析结果 将上述单因素分析结果P<0.25变量纳入logistic多因素回归分析，结果显示，术前身高(OR=0.61，95%CI为0.38～0.99，P=0.043)、测试时身高(OR=0.44，95%CI为0.21～0.93，P=0.032)、父母受教育程度(OR=0.29，95%CI为0.10～0.83，P=0.021)、患儿受教育程度(OR=0.26，95%CI为0.09～0.72，P=0.010)可能是预测肝移植术后患儿智力发育缺陷发生的风险因素。术前身高越高、测试时身高越高、父母受教育程度越高、患儿受教育程度越高，智力缺陷(总智商得分<100)发生的风险越小。

3 讨 论

本研究结果显示，患儿的WPPSI-Ⅳ中文版量表测试总智商分值显著低于国内常模正常值，言语理解、视觉空间、工作记忆、加工速度分值均显著低于国内常模正常值；提示国内肝移植术后儿童智力发育存在缺陷，低于国内正常儿童平均水平，与国外研究[6-11]结果一致，即接受肝移植手术的患儿智力水平低于正常同年龄、性别的儿童，其智力发育缺陷的风险高于性别、年龄相匹配的正常人群。随着国内儿童肝移植手术量的增加及生存率的提高，预计术后发生智力发育缺陷风险的患儿数量将会继续进一步增加。

为进一步探讨肝移植术后儿童智力发育缺陷的影响因素，本研究根据总智商得分值将患儿分为高智商组(总智商得分≥100分)和低智商组(总智商得分<100分)，对两组儿童围手术期可能存在的各项影响因素进行单因素分析，选择P<0.25的变量纳入多因素logistic回归分析；结果显示，术前身高、测试时身高、父母受教育程度、患儿受教育程度是预测肝移植术后患儿智力发育缺陷发生的风险因素。

既往的国外研究结果显示，婴儿期出现肝脏疾病[12-14]、肝移植术前较长的病程、尸体捐献肝脏、血清钙调神经磷酸酶抑制剂水平升高、移植前生长发育不良和血清氨水平升高[9]、肝脏疾病的种类等[15]是儿童肝移植术后潜在的智力发育缺陷的风险因素，提示肝移植术后患儿智力水平低下与患儿围手术期的肝脏疾病代谢或者由疾病引起营养不良所致的生长发育迟缓密切相关。本研究结果显示，患儿的术前身高及测试时身高可能是预测肝移植术后儿童智力发育缺陷发生的风险因素。一般而言，身高通常被作为反映儿童营养状况的重要指标，故能提示接受肝移植手术的患儿在术前可能由于受肝脏疾病的影响已存在营养不良。Morgane等[16]的综述中指出，婴幼儿期由于营养不良所致的生长发育迟缓，可能引起神经元细胞树突棘异常、神经递质功能和反应性的改变。大量研究[17-19]结果显示，儿童身高与其智力发育呈正相关，提示营养状况对身高与大脑发育的重要性。

本研究结果显示，父母受教育程度是预测肝移植术后患儿智力发育缺陷发生的风险因素。Kirkpatrick等[20]通过对7 100例多代参与者进行智商测试，并获取了质量可靠的DNA样本，对这些参与者的一般智力水平进行全基因组关联研究；结果显示，一般智力水平是可遗传的，且高度受多基因化控制。多项研究[21-22]结果表明，父母受教育程度是除营养状况外影响儿童智力发育的重要因素。父母受教育程度可能从遗传、教育等多个方面影响儿童的智力发育，高学历在一定程度上体现智商的差异，但并非绝对。认知水平显然并不能由单一的遗传因素解释，后天环境因素及认知训练(包括教育等)对人类智力发育的影响也是不可忽视的。研究[23-24]结果表明，经常性地使用认知训练应用程序对神经认知障碍患者进行训练，其注意力和行为有明显改善。本研究结果提示，患儿受教育程度越高，智力缺陷(总智商得分<100)发生的风险越小。由于本研究纳入的患儿年龄均<7岁，大多接受了学龄前教育，由于病情及手术原因而推迟入学是接受肝移植手术的患儿在教育方面产生差异的主要原因，这种差异受肝移植手术时间至测试时间的时间差、手术时年龄的影响。然而，本研究结果显示，测试时年龄并非预测术后智力缺陷发生的风险因素。因此有必要在今后的研究中进行持续的纵向研究，以明确随着年龄的增长，患儿的智力水平能否得到改善，以获得更为完整、更令人信服的数据结果，也有利于进一步排除或发现术后可能影响智力发育缺陷发生的风险因素。

本研究存在以下不足：①本研究是一项单中心研究，在随访和评估过程中发现接受肝移植手术时患儿的年龄大多<1岁，且以活体肝移植居多。今后的研究应进行多中心合作，纳入更多病种和年龄段的患儿，以更为客观地分析评估肝移植术后患儿的智力发育水平。②受研究周期的限制，选取的是已完成肝移植手术的患儿，缺少术前患儿的智力测试数据、心理健康状况、家庭成员陪伴支持情况等资料。比较儿童术前与术后智力差异可能更具说服力，家庭经济状况、家庭成员陪伴支持亦可能影响患儿术后恢复及智力发育。③纳入logistic回归分析的营养状况相关因素为术前和测试时的身高、体重，而非差值(反映患儿术后恢复及发育状况)，且选取的接受测试的患儿年龄范围较大，在一定程度上可能影响分析结果。

综上所述，肝移植术后患儿可能发生智力发育缺陷，术前和测试时身高、患儿及其父母受教育程度可能是预测肝移植术后患儿智力发育缺陷发生的风险因素。因此建议，除肝移植外科专家外，还需要更多相关领域的专家如营养学家、神经学专家、心理学家、教育学家等共同参与，给予这类患儿更多的关注，包括身体健康、心理健康、智力发育、学习能力的教育，以及将来的就业问题，以提高和完善肝移植术后患儿的生活质量和远期健康，最终使其更好地适应生活、学习和工作，以真正地融入社会。