心外膜脂肪组织与心房颤动发生的关联机制及研究进展

巫 辰 王耀晟

心房颤动(atrial fibrillation，AF)是临床上常见的心律失常之一。我国AF总患病率约为0.77%，且随年龄的增长进一步增高，并可导致血栓栓塞、心源性卒中和心力衰竭等严重并发症[1]。诱发AF的危险因素众多，如心外膜脂肪组织(epicardial adipose tissue，EAT)蓄积、肥胖和糖尿病等。然而，Framingham心脏研究[2]发现，在校正了其他AF危险因素之后，EAT仍是AF的独立预测因子，表明EAT与AF的发生密切相关。EAT作为与心脏紧密相邻、代谢活跃的脂肪组织，可产生各种生物活性分子，这可能会严重影响心脏功能。EAT与AF发生的关联机制近年来受到广泛关注，现就EAT与AF的发病机制及近期的研究进展进行综述。

1 EAT的特征

1.1 EAT的解剖学特点 EAT是位于脏层心包与心肌之间的脂肪组织，起源于胸膜中胚层并通过冠状动脉循环供血。在生理条件下，EAT约占心脏质量的20%，覆盖人体心脏表面近80%区域，主要分布于房室沟、室间沟及主要冠状动脉走行。EAT与心肌直接接触，无肌筋膜相隔，且两者组织间有微循环相通。因此，EAT分泌的生物活性分子可通过旁分泌和自分泌途径直接作用于心脏各组分细胞，包括心肌细胞及心肌成纤维细胞等[3]。此外，EAT是心脏的脂肪库，由脂肪细胞、血管基质、炎症细胞、免疫细胞等构成，并且含有丰富的自主神经[4-5]。

1.2 EAT的生理学与病理生理学特点 EAT的生理功能主要为代谢、产热和机械保护。EAT具有高度代谢活性，与其他内脏脂肪相比，EAT释放和摄取游离脂肪酸(free fat acid, FFA)的能力更强，而对葡萄糖的利用率较低。EAT可捕获并储存血管内FFA，有助于维持冠状动脉微循环中的脂肪酸稳态，从而保护心脏免受脂肪酸毒性影响，并在需要时释放FFA为心肌提供ATP。不仅如此，EAT还可分泌多种生物活性分子，如TNF -α、IL-1、激活素A等。在生理条件下，EAT分泌的抗炎症因子等活性分子可对心脏各组分细胞产生保护作用；然而，在病理条件下，各种生物活性分子(如炎症因子和脂肪因子)异常分泌可对心肌造成损害。此外，EAT具有棕色脂肪的特征，高表达解偶联蛋白-1，并为心肌提供热量，保护心肌免受低温的影响[6]。EAT与其他内脏脂肪组织类似，具有缓冲、减震的功能，可保护心脏免受由心脏搏动而产生的冠状动脉扭转及心脏弹性张力影响。

1.3 影响EAT的因素 肥胖和糖尿病等内分泌疾病是造成EAT蓄积的常见原因。近期研究证明，肥胖不仅促使了皮下、肝脏等常见部位的脂肪聚集，同时可增加其他组织和内脏器官周围的脂肪堆积。Vroomen等[7]研究显示，持续肥胖可导致左心房内径增大，舒张功能减低，右心室游离壁EAT厚度显著增加。此外，肾上腺偶发瘤、生长激素缺乏症及多囊卵巢综合征等导致体内脂肪异常分布和内脏脂肪堆积的内分泌疾病也可显著促进EAT堆积[8]。

糖尿病患者的EAT厚度明显大于健康人群。相关研究[9-10]结果显示，1型糖尿病患者EAT厚度显著大于对照组人群，且与BMI无相关性。对于2型糖尿病患者，EAT增厚与患者胰岛素抵抗和内脏脂肪堆积的严重程度密切相关[11]。

1.4 EAT的评估方法 EAT可用CT、心脏磁共振(CMR)和超声心动图进行无创定量，每种方法的利弊各有不同。CMR具有出色的空间分辨率，是评估脂肪组织体积的金标准，并且CMR对EAT体积定量的准确性已在活体动物研究中得到证实[12]，CMR的缺点是价格昂贵。目前，CT是衡量EAT最常用的方法，其具有高空间分辨率，可重复性高，并可量化EAT的体积;但在需要长期随访评估的情况下，患者长期暴露于CT的电离辐射限制了其应用。超声心动图是评估EAT最便利且经济实惠的方式。二维超声心动图能测量EAT厚度[13]，三维超声心动图在理论上可测量EAT体积，但其精确度还未被充分证实。上述原因限制了超声心动图在临床上的应用。

2 EAT促进心脏结构重构导致AF的发生

心脏结构重构是心脏损伤或血液动力学改变时发生的一种适应性反应，包括心肌细胞和间质纤维化、心肌细胞肥大和凋亡，以及组织结构损伤，其可导致心脏扩张和功能障碍。EAT可通过促炎症反应、分泌多种生物活性分子和氧化应激等途径促进心脏结构重构。

2.1 EAT导致心肌纤维化和胶原基质增生、沉积 EAT促炎症反应及其分泌的多种生物活性分子，如CRP、IL-6、TNF-α、激活素A和基质金属蛋白酶(MMP)等，通过旁分泌和自分泌途径影响心肌结构，是EAT促进心肌纤维化和胶原基质增生、沉积的主要机制。炎症反应是AF发病的重要因素，例如心包炎、心肌炎或心脏手术等以心肌炎症为特征的疾病都与AF高发有关。EAT的促炎症反应可使其分泌的炎症因子增加，促进巨噬细胞渗透并破坏微血管系统，激活纤维化途径[14]。此外，炎症因子还可直接浸润周围的心肌细胞促进纤维化的发生。基础研究[15-16]结果表明，炎症和纤维化可通过相同的级联信号转导，EAT分泌的TNF-α可促进MMP的分泌并改变缝隙连接通道、连接蛋白40和43的表达，激活TGF-β/ Smad2或3信号转导途径介导纤维化的发生。

除上述炎症因子外，EAT可分泌多种脂肪因子促进心脏结构改变。例如，激活素A作为TGF-β超家族的成员，可诱导Ⅰ、Ⅱ和Ⅵ型胶原合成，与心肌纤维化和胶原基质增生、沉积密切相关。近期研究[17]报道，激活素A可通过类激活素激酶受体(activin receptor-like kinase, ALK)4促进心脏纤维化，这一作用可通过激活的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)/ 激活素A/ALK4和TGF-β1/ALK5两条信号通路转导。与激活素A类似，MMP是细胞外基质稳态的关键调节剂，其活性增加可导致胶原蛋白沉积和变性，从而改变胶原蛋白的含量和质量。Liu等[18]的研究结果显示，EAT分泌的MMP-2和MMP-9是细胞外基质(ECM)重塑和脂肪细胞分化的关键调节剂，其表达上调可促进间质纤维化的积累和胶原基质的增生、沉积。此外，脂肪组织产生的血管生成素样蛋白2 (angiopoietin-like protein-2, Angptl2) 与EAT的炎症状态和心肌纤维化有关，且其表达受缺氧状态的调节[19]。Angptl2可通过整合素α5β1/p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)通路表达MMP，并促进炎症相关基因的表达[20]。其次，低氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)作为Angptl2的上调因子也可能与EAT的炎症反应和纤维化的发生有关。研究[21]结果表明，脂肪组织中的HIF-1α可诱导转录程序，从而增强ECM的合成，促进脂肪组织纤维化。除上述几种脂肪因子外，EAT分泌的其他生物活性分子也与心脏结构重构有关，例如，结缔组织生长因子(cTGF)受微核糖核苷酸-123(miR-132)调控，并通过TGF-β1/ Smad途径[22-23]促进心房纤维化，进而导致心脏结构重构诱发AF。

2.2 EAT导致心肌细胞凋亡和组织结构损伤 心肌细胞凋亡和组织损伤是心脏结构重构的重要机制，主要包括以下两个方面：一方面，EAT是活性氧(ROS)的重要来源，其产生的ROS明显多于皮下脂肪组织[24]。ROS可通过氧化应激作用导致心肌细胞及组织损伤。除此之外，ROS还可造成线粒体DNA损伤，从而促进MAPK、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、p38和蛋白激酶B上调，诱导细胞凋亡、影响钙离子(Ca2+)调节蛋白或钙通道，导致钙超载，从而促进心脏结构重构[25]。另一方面，EAT可通过肾素-血管紧张素系统 (RAS)影响心脏结构重构。EAT分泌的AngⅡ可通过促进c-myc基因表达诱导细胞凋亡。此外，AngⅡ还可作用于心肌细胞膜上血管紧张素受体1(angiotensin receptor1，AT1)，通过G蛋白偶联受体，激活磷脂酶和蛋白酶等，导致细胞骨架破坏，触发细胞凋亡或造成心肌细胞损伤，促进心脏结构重构并诱发AF。

3 EAT促进心脏电重构导致AF的发生

心脏电重构可引起心肌电生理异常变化，主要包括心肌细胞离子通道、钙稳态及心脏电传导特性等发生异常变化，而EAT可通过分泌多种生物活性分子或以脂肪浸润等方式改变心肌细胞电特性。

3.1 EAT导致心肌细胞膜离子通道与钙稳态异常变化 心肌细胞受兴奋刺激后细胞膜上离子通道的开放与闭合引起离子跨膜移动，从而形成动作电位，并在心脏电耦合的作用下产生电兴奋。同时，心肌细胞钙稳态在心肌兴奋-收缩偶联过程中起关键作用，这一过程的紊乱不仅参与心脏电特性的改变，还参与心脏结构重构，从而诱发AF[26-27]。而EAT分泌的多种生物活性分子(包括TNF-α、激活素A等)可影响心肌细胞离子通道和钙稳态。TNF-α可通过增强启动子区域的甲基化来降低肌浆网/内质网Ca2+-ATPase(SERCA2a)的表达量，抑制Ca2+的再摄取并延长舒张期细胞内钙瞬变衰退时间，从而导致延迟后除极[28]。Lin等[28]研究亦发现，与EAT共培养的心肌细胞中，慢钠通道(INa-Late)和L-型钙通道(ICa-L)的增加，以及瞬时外向钾通道(Ito)和内向整流钾通道(IK1)的减少，可引起细胞内钠离子、Ca2+和钾离子水平的失衡，影响心肌细胞动作电位时程和膜静息电位，从而扰乱心肌正常电生理特性。因此，可认为EAT及其分泌的生物活性分子可引起心肌细胞膜离子通道和钙稳态的改变，促进微折返回路的形成，导致AF的发生。

3.2 EAT导致心脏电传导特性异常变化 正常的心脏电传导是房室协调运动的重要因素。然而，心脏中EAT的蓄积可促使脂肪细胞直接浸润邻近的心肌组织造成心肌细胞间隔，进而产生类似微纤维化的电传导异常，导致心肌电生理功能紊乱及局部传导异常[29-30]。Mahajan等[31]在实验性肥胖症模型中发现，EAT蓄积浸润心房组织，以及TGF-β信号转导途径的激活可促进心房间质纤维化，此过程使局部传导阻滞和电传导冲动混乱，进而导致心脏电传导异常[32]。此外，EAT分泌的TNF-α和MMP可影响缝隙连接蛋白的表达和ECM重塑，并引起细胞间电传导速度和路径发生改变，增加电传导的各向异性[33]。Sawaya等[34]在过表达TNF-α的转基因小鼠模型中发现,TNF-α可下调缝隙连接蛋白40和43的表达，缩短心房有效不应期，促进AF发生。综上，EAT可通过脂肪浸润、下调缝隙连接蛋白的表达和ECM重塑，导致局部电传导速度非同步性降低并促进折返形成，从而产生了更多杂乱的折返子波，最终导致AF的发生。

4 其他机制

4.1 自主神经功能紊乱与AF 自主神经系统被认为是AF发生和维持的关键因素。EAT中含有丰富的自主神经，约30%的自主神经同时含有交感神经和副交感神经[5]。EAT的蓄积可导致自主神经功能紊乱，交感神经和副交感神经分泌去甲肾上腺素和乙酰胆碱，两者分别作用于心肌细胞膜上的 β1受体和心房M受体，可对多种离子通道(如Ito、IK1、乙酰胆碱钾通道等)产生影响，进而导致自律性增强，诱发早期后除极，触发肺静脉和心房的异常电活动[5]。Romanov等[35]研究发现，向EAT注射肉毒梭菌毒素可抑制乙酰胆碱(ACh)的释放，抑制自主神经重构，并降低心脏术后AF的复发率。

4.2 EAT中基因表达差异与AF EAT中基因表达差异是AF发生的一种新机制。Chilukoti等[30]在针对人和猪心房样本的研究中发现，快速心房起搏可诱导脂肪细胞相关基因的表达改变，导致心房脂肪组织形成增加，从而促进AF的发生。Gaborit等[6]收集AF患者心房、心室及冠状动脉周围的脂肪组织标本进行分析，发现EAT中表达氧化磷酸化、心肌收缩和调节Ca2+信号的相关基因上调。此外，有研究[36]结果表明，EAT中有55个基因参与炎症和免疫反应，其中35个基因在EAT中的表达是内脏脂肪组织中的两倍。上述研究都提示，EAT中基因表达差异与AF的发生有一定的关联。

4.3 肥胖所致EAT蓄积与AF 临床研究[37]已充分证明，肥胖是AF的独立危险因素，BMI每升高5个单位，可使AF风险增加19%～29%。Mahajan等[31]在实验中发现，持续肥胖可促使EAT蓄积，进而导致脂肪细胞浸润心肌；非肥胖对照组中EAT蓄积显著减少，并且脂肪细胞向心肌浸润的程度也更低。此外，EAT蓄积还可促进炎症反应、分泌大量生物活性分子，造成自主神经功能紊乱等，促进心脏结构重构和电重构，最终导致AF发生。因此，通过体重管理来减少EAT蓄积可作为降低AF发生风险的干预手段之一。

5 EAT与AF的防治

EAT被视作AF的独立危险因素，通过减肥、药物或者手术干预减少EAT可作为治疗和预防AF的有效手段。研究结果表明，通过运动和低脂、低热量饮食可降低肥胖患者AF的发生风险。然而，减肥过程中是否有效减少EAT，以及EAT减少到何种程度才能有效预防AF等问题尚无明确结论。

抗炎药物(如他汀类药物和抗细胞因子)和降糖药物(如二甲双胍和噻唑烷二酮类药物等)可抑制EAT聚集，减小EAT厚度。一项前瞻性研究[10]结果显示，采用二甲双胍单药治疗2型糖尿病患者3个月后，其EAT厚度显著减小。一项临床随机对照试验(RCT)结果显示，他汀类药物及抗细胞因子药物可改善EAT功能障碍，降低新发和复发AF的发生率[11]。

目前，导管消融术是治疗药物难治性或持续性AF的有效方法。AF患者行导管消融术时结合EAT消融可降低短期AF发生率，然而远期效果尚未得知[38]。此外，直接消融将导致EAT的代谢、产热及机械缓冲等心脏保护作用丢失。

6 展 望

综上所述，EAT可通过促炎症反应、分泌细胞活性分子和氧化应激等相关过程导致心脏结构重构和电重构。此外，自主神经功能紊乱、基因表达差异及肥胖所致EAT蓄积等机制都与AF的发生密切相关。更深入地研究这些机制，有助于针对性地探索AF的治疗新靶点。有研究[39]显示，激活素A是促进心房结构重构的重要脂肪因子，且激活素A抗体可中和EAT诱导的促纤维化作用。另有研究[40]结果表明，人心房肌分泌的心房利尿钠肽增多可促进多功能成体心外膜脂肪祖细胞(aEPDC)向脂肪组织分化，导致EAT蓄积，抑制心房利尿钠肽或可减缓EAT的蓄积，减少AF的发生风险。针对自主神经的调节可作为治疗AF的手段，如肺静脉隔离和射频消融等技术可通过消融EAT中的自主神经发挥作用。因此，上述研究均可为AF的预防及治疗提供新的思路。未来对EAT与AF发生关联机制的研究将不断深入，也将发现更精准的AF预测指标和更有效的防治手段，这有助于减少AF及其并发症的发生。