小剂量神经安定镇痛预防老年患者术后谵妄的随机对照研究

宋翠侠 张 骁 周小欣 苏忠雪 黄莉莉 黄贞玲 苏殿三

术后谵妄(postoperative delirium, POD)是麻醉手术后发生的一种急性脑功能障碍的状态，好发于术后1～3 d，其主要表现为患者的反应能力、认知功能、记忆力、注意力、判断能力下降，是一种突然发作、波动性的精神状态变化[1]。近年来，临床研究报道的POD发病率为10%～60%，主要与患者的年龄、术前合并症、手术种类等因素有关[2-3]。POD是增加老年患者术后抑郁、跌伤、褥疮及静脉血栓形成的重要危险因素，且延长住院时间，术后半年至1年的全因死亡率明显增高，严重影响患者的术后生存质量[4]。因此，如何有效预防POD成为亟待解决的问题。

目前，POD的发病机制仍不清楚，多巴胺系统功能亢进可能是谵妄的发生机制之一，临床上应用左旋多巴可引起谵妄，而使用多巴胺阻断剂可缓解谵妄的症状[5]。术后疼痛亦是POD发生的危险因素之一[6]。氟哌利多和枸橼酸芬太尼联用被称作神经安定镇痛，其特点是提供镇静，反射活动轻度抑制，但患者神志不完全消失，具有稳定内环境及镇痛的作用。目前，术中使用小剂量神经安定镇痛对于老年非心脏手术患者POD发病率的影响鲜见研究报道。本研究以此为基础探讨小剂量神经安定镇痛对老年患者POD的预防作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为双中心、随机、对照、双盲的回顾性研究。纳入2020年2—6月在上海交通大学医学院附属仁济医院和上海市第八人民医院择期行全身麻醉(简称全麻)下非心脏手术的老年患者，并采用随机数字表法将纳入患者按照1∶1随机分为对照组和试验组。纳入标准：年龄范围为65～85岁；择期行非心脏手术；知情同意并自愿参加本试验；ASA分级为Ⅰ或Ⅱ级；手术时间>2 h；术后未进ICU。排除标准：患者或家属拒绝；行神经外科手术；有神经和精神疾病(如基底神经节病变、帕金森综合征、严重中枢神经抑制状态、抑郁症等)；QT间期延长；有严重心、肝、肾功能不全；有严重心肺疾病患者；对氟哌利多或枸橼酸芬太尼过敏或有使用禁忌证；手术后进ICU。本研究经上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会的审核、批准(批号：KY2020-125)。所有患者均签署知情同意书。

1.2 操作方法 予常规术前准备，患者进入手术室后，连接心电监护仪，监测心率、血压、心电图、血氧饱和度(SpO2)，开放静脉通路。麻醉诱导：静脉缓慢推注咪达唑仑2 mg、舒芬太尼0.2～0.3 μg/kg、丙泊酚1～2.5 mg/kg、罗库溴铵0.6 mg/kg或顺苯磺酸阿曲库铵2 mg/kg，行气管插管并确认其位置后，连接麻醉机行机械通气。术中麻醉维持：七氟烷或地氟烷、丙泊酚、瑞芬太尼、顺苯磺酸阿曲库铵。术中氧体积分数为50%，新鲜气体流量设为2 L/min，0.7最低肺泡有效浓度(MAC)左右的七氟烷或地氟烷维持，瑞芬太尼稀释至20 mL 0.9%氯化钠溶液中，维持速度0.1～0.2 mg/(kg·min)，1%丙泊酚维持速度为2～10 mg/(kg·h)，顺苯磺酸阿曲库铵稀释至20 mL 0.9%氯化钠溶液中，并以0.06～0.12 mg/(kg·h)维持，根据术中需要，酌情增减麻醉药物用量，术中维持生命体征稳定，血压变化≤基础血压的30%，平均动脉压高于70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。血压低于该标准时，适量给予麻黄碱或去氧肾上腺素，升高血压；在麻醉深度足够的情况下，血压高于基础血压的30%时，适当给予乌拉地尔，降低血压。呼气末二氧化碳分压维持予35～40 mmHg，脉搏氧饱和度维持予98%以上。手术结束时追加5 μg舒芬太尼，同时启动患者静脉自控镇痛泵，延续镇痛。患者静脉自控镇痛泵方案为：舒芬太尼0.15 mg，氟比洛芬酯150 mg，右美托咪定0.1 mg，托烷司琼10 mg，以0.9%氯化钠溶液配至100 mL。背景剂量为1 mL/h，单次注射剂量为2 mL/次，锁定时间为15 min。手术结束前30 min，予两组患者分别静脉注射配置好的药物或0.9%氯化钠溶液。试验组药物配置方法：1.25 mg氟哌利多和0.025 mg枸橼酸芬太尼，以0.9%氯化钠溶液稀释至5 mL。对照组予同等容量的0.9%氯化钠溶液。术后第1天起，由经过统一培训的随访人员采用中文修订版谵妄诊断量表(the confusion assessment method,CAM)对患者进行谵妄评估，直至术后第7天或谵妄症状消失。

1.3 定义

1.3.1 CAM评分标准 以下4种临床症状中，当患者同时出现①和②，且出现③或④中至少1种，即可诊断为发生谵妄。①急性发作或症状反复波动：出现精神状态的突然改变，行为反常起伏，白天症状时有时无、时而加重时而减轻；②注意力障碍：注意力集中困难，易分心，难以持续对话；③思维混乱：思维混乱、不连贯，如对话散漫离题，思维逻辑不清，或主题变化无常；④意识水平改变：主要表现为完全清醒以外的任何意识状态，如嗜睡、昏睡或昏迷，亦可表现为高度警醒，活动极为活跃，对外界刺激过分敏感，易受惊吓。

1.3.2 全麻苏醒期躁动 在全麻苏醒早期发生的以精神运动性激动，过度活动，以及感知障碍为特点的病理状态。根据Riker镇静-躁动评分进行评估：1分为不能唤醒，对恶性刺激无(或仅有)轻微反应，不能交流及服从指令；2分为非常镇静，对躯体刺激有反应，不能进行交流及服从指令，有自主运动；3分为镇静，嗜睡，语言刺激或轻轻摇动可唤醒，并能服从简单指令，但又迅速入睡；4分为安静合作，容易唤醒，又服从指令；5分为躁动， 焦虑或身体躁动，经语言劝阻可安静；6分为非常躁动，需要保护性束缚且医务人员反复提示劝阻，咬气管导管；7分为危险躁动，拉拽气管导管，试图拔出各种导管，穿越窗栏，攻击医务人员，在床上辗转挣扎。评分为5分及以上记为发生苏醒期躁动。

1.4 观察指标 主要观察指标为老年患者全麻非心脏手术POD的发生率；次要观察指标为术后住院时间、术后恶心和呕吐的发生率、术后低氧血症发生率、麻醉时间、麻醉后监测治疗室(PACU)停留时间、PACU躁动发生率、住院时间、术后并发症等。

2 结 果

2.1 两组患者一般情况及术中用药比较 共纳入172例患者，2例患者因拒绝随访退出，最终纳入170例患者，其中试验组84例，对照组86例。两组患者的性别构成、年龄、BMI、术前血红蛋白和白蛋白水平、手术类型，以及术中阿片类药物使用情况的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表1。

表1 两组全麻下非心脏手术老年患者一般情况及术中用药比较

2.2 两组患者术中和术后情况相关指标比较 两组患者麻醉时间和术中出血量的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。与对照组相比，试验组POD发生率显著降低，PACU停留时间显著缩短，PACU躁动发生率显著降低，术后恶心和呕吐发生率显著降低，住院时间显著缩短(P值均<0.05)。见表2。术后两组患者均无严重并发症及严重心律失常发生。

表2 两组全麻下非心脏手术老年患者术中和术后情况相关指标比较

3 讨 论

外科技术和麻醉方法的进步为更多的患者提供了手术的机会，但POD的发生率也因此增多。目前，国内外各研究机构报道的POD发生率不一。Morimoto等[7]报道，腹部手术POD发生率为25%。Oh等[8]的研究显示，224例行神经外科手术的70岁以上老年患者的POD发生率为21.4%。Leung等[9]对190例患者的研究结果表明，POD发生率为15.3%。而Vaurio等[10]的研究显示，333例70岁以上的老年患者中POD的发生率为46%。谵妄的发生可引起包括住院时间的延长和相关并发症发生风险的增加，如：与无谵妄患者相比有较高的死亡率(8%比1%)、住院率(16%比3%)，并可导致永久性认知能力下降的发生风险[11-12]。因此，如何有效预防POD的发生，成为亟待解决的问题。

POD的危险因素很多，包括手术因素(手术类型与手术时间)、麻醉因素(不同种类的麻醉药物、麻醉深度等)、个体因素(营养不良、睡眠紊乱、抑郁状态等)，以及术后疼痛[13-14]。多巴胺系统功能亢进可能是谵妄的发生机制之一，临床上应用左旋多巴可促使谵妄的发生，使用多巴胺阻断剂(如氟哌啶醇)可缓解谵妄的症状[5]。氟哌利多与氟哌啶醇作用相似，均可用于治疗各种急慢性精神疾病及躁动，并且有研究[15]发现，在达到临床满意效果时，氟哌利多的平均使用量(2.9 mg)少于氟哌啶醇(7.9 mg)，同时使用氟哌利多和氟哌啶醇副作用及严重并发症的发病率无差异。氟哌利多为丁酰苯类衍生物，静脉注射后5～8 min起效，10～20 min血药浓度达到峰值，氟哌利多的镇静作用起效较氟哌啶醇快[16]。氟哌利多的镇静作用是氟哌啶醇的3倍，主要通过阻滞边缘系统、下丘脑和黑质-纹状体系统等部位的多巴胺受体产生镇静作用[16-17]。此外，氟哌利多还具有很好的抗苏醒期躁动的作用[18]，研究[19]发现，氟哌利多使用量达60 μg/kg时，可有效治疗患者术后苏醒期躁动，该剂量有可能会引起少部分患者的过度镇静；氟哌利多(30 μg/kg)联合右美托咪定(0.5 μg/kg)使用时，即可达到相同的镇静效果，且无呼吸抑制。另有研究[20]发现，术前给予神经安定镇痛药物(芬太尼0.1 mg，氟哌利多5 mg)可有效预防术后苏醒期躁动。本研究的结果亦显示，小剂量神经安定镇痛组术后PACU躁动发生率显著降低(14.4%比38.4%，P<0.05)。

氟哌利多具有较好的镇吐作用。有研究[21]认为，氟哌利多可通过抑制多巴胺受体，减轻呕吐中枢的刺激，从而产生较强的镇吐作用。另有研究[21]认为，小剂量氟哌利多是治疗恶心和呕吐的有效且安全的措施。本研究结果也发现，给予小剂量神经安定镇痛药物后，术后恶心和呕吐的发生率显著降低。

本研究发现，给予小剂量神经安定镇痛药物后，患者住院时间也有所缩短。研究[22]发现，在结直肠癌老年患者中，术后应用氟哌利多治疗可降低POD的发生率，同时可缩短住院时间，与本研究结果一致。

术后镇痛不足也是引起POD的诱因。阿片类药物是术后预防疼痛的有效药物，阿片类药物对谵妄的影响主要取决于药物的种类、剂量、给药时机等[6]。Shiiba等[23]研究发现，给予含芬太尼的镇痛泵可有效预防口腔癌患者发生POD。

氟哌利多的不良反应在于其所致的QT间期延长和严重的心律失常，因此2001年美国FDA对氟哌利多发出“黑匣子”警告，对于有QT间期延长或心脏复极障碍的患者应慎用氟哌利多[24]。Gaw等[25]回顾性分析了美国急诊6 881例次接受氟哌利多的治疗记录后发现，给药后24 h内均未发生致命性心律失常或因此造成的死亡。氟哌利多静脉注射的危险性或许与个体易感性有关，但其安全性需要更多研究确证。在临床实践中，有QT间期延长、心脏复极障碍、严重心律失常、电解质紊乱等的患者应谨慎使用氟哌利多。

咪达唑仑具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、顺行性遗忘等多种作用，是目前常用的麻醉镇静药物。咪达唑仑静脉注射是手术患者使用的主要给药方式，静脉注射咪达唑仑后3 min即可发挥作用，消除半衰期为1.5～3 h[26]，药物作用持续时间通常为60～120 min[25，27]。研究[28-30]认为，术前应用咪达唑仑不仅可以缓解患者术前焦虑情绪，还有利于维持患者术前、麻醉诱导期甚至术中血流动力学的平稳，有效避免患者情绪波动和血流动力学紊乱的发生，因此常用于麻醉诱导。虽然，目前有研究报道老年患者使用咪达唑仑，可能会增加其POD或躁动的发生风险。但亦有研究[31]发现，麻醉诱导前小剂量使用咪达唑仑并不会增加POD的发生。而本研究的目的为探究小剂量神经安定镇痛的使用在常规手术与麻醉后对老年手术患者POD的影响，因此并未将咪达唑仑去除而改变医院的手术麻醉诱导常规。并且本次试验中对照组和试验组手术患者均在麻醉诱导期间使用了咪达唑仑，因此对本研究的最终结果影响不大。Vaurio等[32]的研究发现，行重大非心脏手术的老年患者的POD发生率为46.0%，而本研究对照组POD发生率为29.1%，并没有因为使用咪达唑仑而增加。

本研究仍有一定的局限性。首先，术后两组患者的疼痛程度未被具体记录，因此不能完全排除芬太尼的镇痛作用对于POD的影响。术后疼痛是影响POD发生的重要因素，Uysal等[33]的一项前瞻性研究发现，对股骨粗隆骨折手术的患者及时进行有效镇痛，可使术后发生谵妄的发生率明显降低。Kosar等[34]和Tan等[35]的观察性研究同样发现了术后控制不佳的疼痛可将POD发生率提高1.5到3倍。本研究中，两组患者均应用了患者自控静脉镇痛，可根据个人情况自行给药，所有患者均没有请求麻醉科术后疼痛会诊，因此，本研究的方案基本满足患者术后镇痛需求。其次，本研究纳入的样本量较少，今后将增加纳入研究中心数量和研究样本量，并通过前瞻性研究，进一步明确小剂量神经安定镇痛药物对老年非心脏手术患者POD的预防作用。

综上所述，小剂量神经安定镇痛药物的使用，有助于降低非心脏手术患者POD的发生率，减少术后并发症的发生，缩短住院时间，有利于外科手术患者的快速康复。