老年多发性骨髓瘤的诊断及治疗研究进展

侯楠，杜鹃

海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）血液病科，全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心，上海 200003

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是好发于中老年人群的一种恶性浆细胞增殖性疾病，是血液系统最常见的恶性疾病之一，约占血液系统恶性肿瘤的10%［1］。随着社会老龄化的发展，MM 的发病率呈现逐年上升的趋势，临床表现复杂且仍然无法治愈，给人民的生存健康带来了极大的危害。而年龄≥65 岁的老年MM 患者常由于体内脏器功能衰退、药物毒性耐受性下降、体能不足等原因处于虚弱的身体状况，常规治疗的药物剂量及用药时间会诱发药物毒性反应，导致早期治疗终止、疗效低下及生存预后较差。可是仅仅将年龄作为划分老年患者的界限难以准确判断患者的衰弱程度，使得身体状况较好的老年患者无法选择合适的治疗方案。因此临床医生需要在治疗前对老年MM 患者的体质进行综合评估并选择合适的治疗方案，这是目前个体精准化治疗的迫切需求。因此本文对老年MM 患者的综合评估以及针对这类患者的治疗研究进行综述，为我国老年MM 患者的诊断、分层以及治疗选择提供依据。

1 老年MM 患者的衰弱状态评分体系

老年综合评估（comprehensive geriatric assessment，CGA）是近年来老年医学领域极为重要的基本概念，通过综合医学状况、躯体功能、认知/心理以及社会/环境等方面进行老年患者的衰弱评分，预计患者的生存预后、治疗耐受性、并发症等情况从而指导临床治疗，使患者获益。目前用于MM 患者衰弱评分的常用参数主要包括：评估一般体能状况的ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）评分［2］、评估体能状态的KPS （Karnofsky Performance Status）评分［3］、评估癌症患者体能情况的PS（Performance Status）评分、评估合并症情况的CCI（Charlson Comorbidity Index）评分［4］、评估日常生活活动量的IADL （Instrumental Activity of Daily Living）评分［5］、评估日常生活能力的ADL（Activity of Daily Living）评分、R-ISS（Revised International Staging System）分期、肺功能、肾功能以及一些生化标志物等。利用上述评分参数，目前国际上建立了一些较为常用的衰弱评分系统。见表1。

表1 常用MM 患者衰弱评分系统

国际骨髓瘤工作组IMWG（International Myeloma Working Group）提出了GA 评分系统，通过纳入ADL、IADL 以及CCI 进行衰弱评分，将869 名初诊MM 患者分为健康、一般健康以及衰弱3 组，研究发现这3 组3年的总体生存率（overall survival，OS）分别为84%、76%以及57%；1年内≥3 级非血液系统不良事件的发生率分别为22.2%、26.4%以及34%；1年内治疗终止的发生率分别为16.5%、20.8%以及31.2%［6］。目前IMWG-GA 评分是临床上应用最为广泛的针对MM 老年患者的衰弱评分方法，国内外许多研究均证实了其对评估及预测老年MM 患者接受治疗有效性及生存预后的差异［7-8］。

Engelhardt 等［9］在1 项前瞻性研究中，通过纳入患者年龄、衰弱表型、PS 评分、肺功能及肾功能等参数建立了R-MCI（Revised Myeloma Comorbidity Index）衰弱评分，将801 名初诊MM 患者分为健康、一般健康以及衰弱3 组，研究结果显示3 组的OS 分别为10.1年、4.4年以及1.2年，衰弱组的MM 患者死亡风险明显高于其他2 组。Scheubeck 等［10］应用R-MCI 评分将266 名初诊MM 患者分成健康、一般健康、衰弱3 组进行分析，发现上述3 组的3年总体生存率存在明显差异，分别为90%、74%和43%，表明R-MCI 评分可对MM 患者进行有效的衰弱程度的评估，可增加对其预测生存预后的准确性。

Facon 等［11］通过纳入年龄、CCI 以及ECOG 对1 618名不适合移植的初诊MM 患者衰弱评估分为衰弱组及非衰弱组，回顾性分析发现衰弱组的MM 患者生存预后情况较非衰弱组明显更差（medianOS：42.1月vs70.1月，95% CI 为1.63～2.12，P＜0.001）。Cook 等［12］建立了包含有年龄、R-ISS 分期、C 反应蛋白、PS 评分的MRP（Myeloma Research Alliance Risk Profile）衰弱评分，根据不同的MRP 衰弱评分可将患者分为低风险、中风险及高风险组；接着利用MRP 衰弱评分系统在包含有1 852 名不适合移植的初诊MM患者的NCRI-Ⅺ研究队列和包含有520 名MM 患者的MRC-Ⅸ研究队列中进行验证，发现不同组别间PFS及OS 有显著差异，且较差的MRP 评分与患者早期死亡率密切相关；提示MRP 衰弱评分系统可对患者生存预后、治疗反应及药物毒性等进行有效评估。美国的梅奥医学中心通过检测351 例初诊MM 患者各项指标，将年龄70 岁、PS 评分2 分、NT-proBNP 数值300 ng/L作为界限值，每个变量超过界限值取1 分，建立了梅奥衰弱指数，将MM 患者的衰弱情况分为4 级（0～3分）；梅奥衰弱指数临床评估较为简单和客观，可快速评估MM 患者的衰弱程度便于指导临床治疗方案的制定［13］。

2 老年MM 患者治疗的相关进展

在对老年MM 患者进行衰弱评分后，制定对应的临床治疗方案需根据患者治疗过程中衰弱程度变化动态调整。一些研究发现治疗过程中出现的严重治疗相关不良事件（adverse events，AEs）常常导致老年MM 患者治疗停止，从而缩短了PFS 和OS［14-15］。UPFRONT 研究［16］也证实一些具有更高缓解率的治疗方案常常因为更高的AEs 导致治疗停止，无法使老年MM 患者拥有更好的生存预后。因此对于根据衰弱评分判定为健康的患者，达到疾病的完全缓解是首要目的，而对于衰弱的患者，治疗方案应平衡疗效与治疗耐受性之间的关系，部分针对老年或虚弱患者的化疗方案如下。见表2。

表2 老年或虚弱多发性骨髓瘤患者常用化疗方案

2.1 免疫调节剂的应用

以沙利度胺、来那度胺、泊马度胺等为代表的一类免疫调节剂，通过免疫调节、抗炎、抑制血管生成等作用达到治疗的目的。以来那度胺为代表的免疫调节剂在老年MM 患者的临床治疗应用最为广泛。Magarotto等［17］在662 名年龄≥65 岁或不适合移植的MM 患者中调查，发现基于来那度胺的2 药方案来那度胺＋地塞米松（Rd）与3 药方案美法仑＋泼尼松＋来那度胺（MPR）及环磷酰胺＋泼尼松＋来那度胺（CPR）治疗的患者生存预后与疾病缓解率差异无统计学意义，而Rd 方案中性粒细胞减少症的发生率显著低于MPR 及CPR 方案，表明在老年性MM 患者中基于来那度胺的Rd 方案可能更具优势。著名的FIRST［18］、EMN01［19］、HOVON［20］等研究针对以来那度胺为基础的化疗方案对MM 患者的安全性及疗效进行评估，验证来那度胺对老年或虚弱MM 患者是安全有效的。2013年FDA 批准第三代免疫调节剂泊马度胺用于复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）临床治疗，ICARIA-MM 研究在老年人群［21］以及虚弱人群［22］中进行亚组分析发现泊马度胺联合艾萨妥昔单抗、地塞米松的方案具有较好的耐受性，并能够显著改善这类RRMM 患者的生存预后。

2.2 蛋白酶体抑制剂的应用

蛋白酶体抑制剂是以硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米为代表的一类药物，可以使26S 蛋白酶体中的20S 催化核心失活，阻断细胞内蛋白酶体复合物的蛋白质降解，从而抑制细胞生长、诱导细胞凋亡。自2006年起已有研究将硼替佐米应用于老年MM 患者，使其生存获益，生活质量提高。O'Donnell 等［23］在中位年龄73（65～91）岁的50 名老年初诊MM 患者队列研究中，发现对于老年MM 患者来说硼替佐米联合来那度胺、地塞米松的改良方案（RVD lite）具有较好的治疗效果及耐受性。相较于硼替佐米，卡非佐米引起的外周神经病变等药物毒性较小，临床使用中MM患者的耐受性好、安全性高，可长期使用［24］。Dimopoulos 等［25］对ASPIRE 三期临床研究的数据根据年龄分层研究，发现在年龄≥70 岁的老年MM 患者中采用基于卡非佐米联合来那度胺、地塞米松的方案比单纯来那度胺、地塞米松的方案拥有更长的疾病无进展生存时间（PFS）以及更高的总体生存率（OS）。此外Stege 等［20］在143 名根据GA 评分判定为衰弱的初诊MM 患者中予伊沙佐米、达雷木单抗及低剂量地塞米松方案治疗，发现在该队列老年虚弱的患者中总体有效率达78%，在中位随访时间22.9 个月中，中位PFS为13.8 个月，12 个月总体生存率达78%，仅有9%患者因不良反应终止治疗，表明此方案对于老年虚弱MM 患者疗效好、耐受性高。

2.3 单抗类药物的应用

达雷木单抗是1 种抗CD38 单抗药物，在RRMM患者中的疗效已经得到大量研究的证实［26-27］。近年来研究也发现达雷木单抗联合其他免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂等可提升初诊老年MM 患者的缓解率、延长PFS。MAIA 研究是1 项多中心、开放、随机Ⅲ期临床试验，737 例不适合移植的初诊MM 患者被分为396名不虚弱的MM 患者以及341 名虚弱的MM 患者，通过回顾性分析研究发现达雷木单抗＋来那度胺＋地塞米松（D-Rd）方案相较于来那度胺＋地塞米松（Rd）方案不仅在全组MM 患者中拥有更长的PFS，而且在虚弱的MM 患者组中D-Rd 方案仍然比Rd 方案的疗效好，表明基于达雷木单抗的联合方案对于虚弱群体的MM 患者是安全有效的［28］。ALCYONE 研究［29］纳入706 例不适合移植的MM 患者，比较达雷木单抗＋硼替佐米＋美法仑＋地塞米松（D-VMP）方案与硼替佐米＋美法仑＋地塞米松（VMP）方案安全性及有效性的差异，通过回顾性分析虚弱MM 患者亚组数据，发现D-VMP 方案完全缓解率和MRD 阴性率显著优于VMP 方案，而常见的3～4 级不良反应并没有明显增加。说明在虚弱MM 患者中D-VMP 与VMP 方案相比疗效改善，并没有增加毒副作用。目前D-VMP方案已成为老年MM 初诊患者的较为优选治疗方案。

2.4 细胞免疫治疗

嵌合抗原受体T（chimeric antigen receptor T，CAR-T）细胞免疫疗法成为治疗MM 的一种新兴技术手段。CAR-T 治疗利用基因工程技术将特异性靶向肿瘤抗原的单链抗体与共刺激因子表达在T 细胞上，增殖活化后输注体内靶向杀伤肿瘤细胞。由于MM肿瘤细胞稳定表达B 细胞成熟抗原（BCMA），针对其设计的抗BCMA-CAR-T 已取得良好的临床治疗效果。CARTITUDE-1 研究［30-31］纳入97 名RRMM 患者评估抗BCMA-CAR-T 的安全性以及治疗有效性，在中位随访时间12.4 个月中，治疗总体反应率为97%，严格意义的完全缓解率达到67%，12 个月的疾病无进展率为77%、总体生存率为89%，而治疗相关的不良反应率可控。目前已有多个针对MM 的CAR-T 项目进入临床试验阶段，均取得了不错的临床治疗效果，不仅显著提升了MM 患者的疾病缓解率，而且延长了PFS 及OS［32-33］。Giri 等［34］通过分析认为只有不到10%的老年初诊MM 患者可以达到目前FDA 批准的CAR-T 治疗的入组标准，很多患者在接受CAR-T 治疗之前就已死亡，因此需要开展将CAR-T 治疗作为更早线的治疗研究来评估该治疗方式对于老年MM 患者的安全性及疗效。Du 等［35］在一项Ⅰ～Ⅱ期单队列临床研究中纳入了49 名RRMM 患者，其中包括20 名接受过3 线以上治疗的ECOG 评分为3～4 级的患者，应用抗BCMA-CAR-T 治疗（HDS269B），研究发现抗BCMA-CAR-T 治疗对RRMM 患者安全且有效；其中ECOG 评分为3～4 级的虚弱患者的ORR 为75%（15/20）、PFS 为4 个月（（95%CI：0～11.7 个月）、OS 为10.5 个月（95%CI：0～22 个月），抗BCMACAR-T 治疗对ECOG 评分为3～4 级的虚弱患者同样安全有效，而且接受4～6 线治疗的患者预后显著优于接受7 线以上治疗患者的预后，提示了未来CAR-T治疗或许可作为更早线治疗的可能。

2.5 自体造血干细胞移植

自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）应用于老年MM 患者一直存在着争议［36］。目前临床上推荐老年MM 患者采用GA 评分或R-MCI 评分评估患者的衰弱程度来选择是否接受ASCT［37］。Lemieux 等［38］分析79 名年龄≥70 岁的老年MM 患者的临床数据（其中38 名患者接受ASCT治疗，其余41 名患者未接受ASCT 治疗），结果发现接受ASCT 治疗的患者移植相关致死率较低并且比未接受ASCT 治疗的患者拥有更长的PFS（41 个月vs33个月）。Mian 等［39］对既往研究进行Meta 分析发现，对年龄≥65 岁初诊的MM 患者ASCT 可以改善OS 以及疾病缓解率，但既往针对老年MM 患者的研究较少，建议后续研究者可以在老年或者虚弱人群中开展更多应用ASCT 治疗MM 的研究。

MM 高发于老年人群中，治疗更需兼顾疗效与不良反应的可控性，因此对老年MM 患者的个体化治疗具有更高要求。近年来随着各项针对老年MM 患者的衰弱评分方法的逐步更新，新药及治疗手段的多样化，使得老年MM 患者能根据自身情况个体化选择合适的治疗方案，有更多的机会获得更长的生存时间及更好的生活质量。当今正面临一个老龄化社会，无论从疾病发生率的角度上还是从社会以人为本的理念的方面上，更应继续研发疗效好、不良反应小的治疗方法，使老年MM 患者生存获益。