丁向春：从慢乙肝到肝癌，感染科覆盖全病程

本刊记者:陈词

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丁向春：宁夏医科大学总医院感染性疾病科主任，主任医师，教授，博士，博士研究生导师。中国医师协会感染科医师分会常委、中华医学会感染病学分会委员、宁夏医学会感染病学分会主任委员、宁夏医学会肝病学分会副主任委员、宁夏医师学会感染病医师分会主任委员、宁夏感染性疾病专科联盟理事长、中华医学会肝病学分会肝炎学组委员、中华医学会肝病学分会自身免疫性肝病协作组委员、宁夏中西医结合学会消化系统疾病专业委员会副主任委员、国家重大专项评审专家、佑安感染性疾病专科联盟常务理事、佑安感染性疾病专科联遗传代谢性肝病专业委员会副主任委员和肝衰竭及人工肝专业委员会常务委员、宁夏医学会第八届理事会理事、中华中医药学会肝胆病专业委员会委员和国家（中关村）肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟精准医学专业委员会委员。《中华肝脏病杂志》、《中华地方病杂志》、《世界华人消化杂志》、《临床肝胆病杂志》、《肝博士》和《宁夏医科大学学报》编委和审稿人。

记者问：请您谈谈接诊中的肝癌患者特点？

丁向春教授：原发性肝癌（HCC）发病隐匿，我国HCC病例多数确诊即为中晚期，预后差。改善不可切除晚期患者的治疗有效性是提高我国HCC患者5年生存率的有效措施之一。

病毒性肝炎是我国HCC病因的最大背景，其中乙型肝炎病毒（HBV）占据原发性HCC病因的主要部分，相关性达90%以上，这与欧美的酒精性肝病背景和日本的丙型肝炎背景不同。我国HCC高发年龄，男性在30岁后，女性在35岁后，均与HBV感染密切相关。

宁夏属于少数民族地区，家庭氛围格外浓厚，家族聚集性HBV感染高发，导致该地区HBsAg携带率高于全国平均水平，也成为宁夏地区HCC发生的主要病因。

记者问：对于HCC确诊患者，您下一步将做如何诊治或转诊？

丁向春教授：肝癌患者个体差异大，治疗手段多样。既往肝癌的治疗方式以手术切除为主，而随着技术的发展，肝癌治疗除外科治疗外，还有放射介入、超声介入，以及CT/超声引导下的微波消融、射频消融等微创治疗。

感染性疾病科以肝病为主的病患较多，肝癌诊治以延长患者总生存期并最大限度地改善患者的生存质量为总体治疗目标，考虑抗病毒治疗、保肝治疗以及当前的靶向治疗和免疫治疗等综合治疗策略，为患者提供一站式服务，实现了为患者提供最好治疗策略的初衷。

近年，感染性疾病科在新技术开展、多中心研究、早期诊断及预后标志物开发等方面，做到了科教研的一体化。同时，感染性疾病科做到从慢性肝炎-肝硬化-肝癌全病程治疗的覆盖，可以为患者提供介入等微创治疗。在顺应国家内科外科化的大趋势下，通过整合医学做到了器官一体化，把肝脏的整体治疗作为一个系统，真正做到了以患者为中心。

记者问：以“T+A”为代表的新兴免疫联合疗法的临床实际应用如何？

丁向春教授：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）方案刷新了晚期HCC患者的总生存期。其在全球上市是晚期HCC治疗的里程碑事件。目前已被众多国内外指南推荐为肝癌系统治疗一线优选方案。

“T+A”方案在与索拉非尼的头对头临床随机对照研究中实现了优效性的阳性结果，在中国亚组人群中达到了历史性的24个月，疗效显著。“T+A”作为全球首个也是目前唯一获批用于治疗不可切除HCC的一线免疫联合方案，目前已在我国获批上市，用于不可切除HCC患者的一线治疗。

在我国台湾、邻国日本和韩国等地区完成的多项真实世界研究进一步证实了“T+A”在临床实际应用中的有效性和安全性，不仅是在一线患者，对既往接受分子靶向药物治疗的患者亦是如此。

韩国蔚山大学医学院CheonJ等人完成的多中心回顾性分析研究对来自11家中心的121名接受“T+A”作为一线治疗的晚期HCC患者进行了分析，结果证实了“T+A”在真实世界中的疗效和安全性与III期试验的结果一致。在中位随访5.9个月后，中位无进展生存期（PFS）达到6.5个月，截止发表时中位总生存期尚未达到。根据RECIST 1.1标准，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为24.0%和76.0%。

日本Kurume大学医学院Iwamoto H等人完成的多中心回顾性研究也证实“T+A”在真实世界中用于HCC患者有效且安全，包括一线、二线、三线和四线治疗，总体中位PFS为5.4个月，ORR达到35.3%，DCR为86.3%。

虽然不是所有HCC患者都能获得如此好的疗效，但近年来研究学者们发现了多个标志物可用于预测“T+A”疗效，筛选出突出获益患者，例如中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞（PLR）、甲胎蛋白（AFP）和C-反应蛋白（CRP）变化、白细胞介素-6 (IL-6)、血清VEGF水平可用于“T+A”疗效预测。

记者问：您认为免疫检查点抑制是否会引起病毒再激活？

丁向春教授：HBV是否会被激活一直是免疫调节剂应用过程中的热点讨论问题。无论是HBV还是HCV，其发病均与机体免疫系统有关，而免疫检查点抑制剂的主要治疗机制是改善人体免疫系统中的T淋巴细胞功能。

以“T+A”为例，贝伐珠单抗具有募集（使肿瘤血管结构正常化，增加T细胞在肿瘤内浸润）和调节（下调MDSC与Treg细胞活性，促进肿瘤微环境从免疫抑制向免疫许可的方向转化）作用，与阿替利珠单抗联用时，具有协同促进作用，起到“1+1＞2”的效果。因此，被“T+A”激活的T淋巴细胞，不仅仅发挥识别肿瘤抗原、抗肿瘤细胞的作用，同时还具有对HBV感染细胞抗原识别的作用，最终实现提升免疫功能，达到清除病毒的目的。

所以，肝炎病毒相关HCC患者因免疫检查点抑制剂治疗而导致病毒再激活的可能性不大。在此要提醒大家的是，在考虑病毒清除的同时，还应注意因免疫治疗的过度靶向性而导致的肝脏功能衰竭。应在疾病早期给予患者核苷（酸）类抗病毒药物，尽可能降低患者体内的病毒载量，避免免疫治疗靶向清除肿瘤细胞的同时，过度杀灭病毒感染细胞而导致肝功能失代偿加重。