浮动次数达标计算法和建立随访台账在心房颤动病人华法林抗凝治疗稳定性管理中的应用

柯 红，罗 潇，陈 玲，黄青霞

华法林是一种历史悠久且应用广泛的抗凝药物，在心房颤动及脑卒中的预防中具有显著临床价值，即使随着新型口服抗凝药物的研发和推广，华法林在心房颤动病人抗凝管理中的价值和地位仍不能被完全取代，尤其是当病人合并肾功能不全、中重度瓣膜疾病等临床情况抑或经济条件欠佳时，华法林的价值更凸显[1]。新近指南推荐根据华法林抗凝治疗稳定性(TTR)和抗凝强度2个指标评估其抗凝有效[2]，抗凝强度通常以国际标准化比值(INR)是否达标进行评判，关于抗凝强度的研究已然十分成熟[3]。然而关于计算和评判华法林抗凝治疗稳定性方面的研究却极少见，2018心房颤动管理指南[2]中推荐TTR的达标界点为65%，2021心房颤动管理指南[4]则将这一指标上升至70%，指南对于TTR管理的建议更改凸显了该指标对于临床管理的重要价值和不确定性，同时由于该指标的计算方法缺乏“金标准”、计算流程复杂、随访依从性差等原因导致该类病人的随访管理难度颇大。目前针对华法林TTR的计算方法主要有两种[2,5-6]：一种是随访周期内的次数达标百分比，另一种是根据香港大学于2015年自主研发的HKU AF CAL[7]应用软件计算所得的达标天数百分比；然而该软件由于系统维护和应用过程中的部分原因未能大面积推广使用，目前学术界也未见关于该应用软件数据校正的高质量研究，因此关于华法林的TTR计算方法一直存在较多争议。如何在临床管理的随访过程中进行动态的TTR监测与计算显得尤为重要，使用何种方法能够进一步促进该类病人的TTR达标也值得深思。本研究将假设拟定现有广泛使用的传统次数达标计算法作为TTR计算的“假设金标准”，分析比较团队提出的平均INR浮动次数达标计算法(简称浮动次数达标计算法)对TTR计算和临床管理的应用价值，同时深入分析华法林治疗随访台账的建立对促进TTR达标起到的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年1月—2019年12月就诊于九江市第一人民医院的455例临床病人(共计监测INR 5 606次)的一般资料，根据指南中推荐的TTR计算方法要求以及研究目的对上述对象进行筛选，最终纳入92例符合研究标准的病人作为研究对象，其中男43例，女49例，年龄18～91(66.29±11.80)岁，所有对象研究和计算周期均取1年。研究对象纳入标准：①符合国内外指南中对非瓣膜性持续性心房颤动诊断的定义[2,8]；②长期坚持服用华法林；③具有门诊或住院随访建档的病人。排除标准：①恶性肿瘤、严重肝肾功能不全、出血风险分层高危、血小板明显减少或增多(包括使用可能造成血小板计数明显波动的药物使用病例)、随访过程中有大血管等手术史的病人[9-10]；②瓣膜性心房颤动病人以及合并使用其他明显影响华法林抗凝作用的药物；③随访总次数<10次、随访周期<6个月、前6周随访次数<3次、前2次随访间隔超过1个月的病人；④既往合并肺栓塞或静脉血栓的病人；⑤严重的精神障碍病人[5,11-12]。

1.2 TTR的计算方法以及随访台账的建立和使用方法

1.2.1 传统次数达标计算法 目前应用最广泛的TTR计算方法，2018心房颤动管理指南推荐[2]TTR>65%为抗凝稳定性达标，即所谓的华法林高质量抗凝；研究显示INR在治疗目标范围内的时间越长，华法林疗效越明显。其计算方法为选择随访周期不少于6个月的INR监测值进行计算，排除最初6周的INR后，计算剩余随访过程中INR达标次数所占百分比；计算过程中根据指南建议将以下情况视作TTR未达标病例：①TTR<65%；②6个月内有2次INR>5.0或有1次INR>8.0；③6个月内有2次INR<1.5。本研究暂以2018版心房颤动管理指南推荐的定义进行研究计算，而该指标在2021版心房颤动管理指南[4]中已调整为70%。

1.2.2 浮动次数达标计算法 在临床管理中笔者及团队医生发现即使指南推荐的INR控制范围为2.0～3.0，但是临床实际情况往往会稍作调整。有研究显示短期内的观察未发现当INR 1.8～2.0或3.0～3.3时对应的脑卒中或出血风险显著增加[3]；国内外也有许多学者提出INR可以根据病人的实际病情略作宽松调整。陈静文等[13]提出INR 1.8～2.5对于>80岁的病人是安全有效且能达到卒中预防效果；Niznik等[14]则指出当INR<3.5时出血风险不会显著增加。基于此，团队提出了浮动次数达标计算法的概念。其具体计算过程为：将随访1年内的所有INR取平均值，波动范围设置为±0.5，即在INR平均值上下0.5范围内浮动的INR均视为达标INR，进而计算所有达标次数(包括前6周的INR数据)在所有随访INR总次数中的百分比得出TTR。

1.2.3 随访台账的建立和使用 华法林治疗随访台账是本团队根据临床及随访过程中可能存在的各类影响华法林抗凝稳定性的因素、随访时间、随访内容等建立的一项表单问答式台账记录[15]；其主要目的在于定期通过语音电话和视频等方式监督提醒病人服药、调研影响病人服药的各类情况和生活方式等资料，具体内容包括服药剂量、服药时间、服药周期、服药当天的饮食结构、是否饮酒、是否有其他药物合并使用情况、是否有计划定期抽血复查等[16]；团队设置的随访间隔为1周、周期为1年，后期根据随访过程计算所得的TTR做出具体调整。

1.3 观察指标 用传统次数达标计算法、浮动次数达标计算法对TTR进行计算，TTR计算方法为INR在目标范围内的次数占所有INR测量总次数的百分占比，TTR的单位以%表示。

2 结果

2.1 两种计算方法各自所得TTR分析 本研究92例病人中，男43例，年龄(63.70±13.37)岁，总随访次数(14.72±3.85)次；女49例，年龄(68.57±9.82)岁，总随访次数(13.73±3.55)次。本研究结果显示，浮动次数达标计算法所得TTR为(60.48±18.21)%，传统次数达标计算法所得TTR为(59.49±18.81)%，经比较差异无统计学意义(t=-1.852，P=0.067)。

2.2 两种计算方法的一致性检验和浮动计算法的准确性检验 对上述两种方法进行的一致性检验显示，以传统次数达标计算法作为“假设金标准”，浮动次数达标计算法的差值均值距离0值参考线为5.11%，差值的95%以上均位于95%一致性检验界限范围内(-11.011，9.031)，Bland-Altman图显示传统次数达标计算法与浮动次数达标计算法具有较好的一致性。ROC曲线显示浮动次数达标计算法的曲线下面积和95%置信区间为0.970[0.942,0.998]，提示浮动次数达标计算法具有良好的准确性。详见图1、图2。

图1 两种计算方法的一致性检验

图2 两种计算方法的准确性检验

2.3 随访台账的建立与TTR的达标率 按是否建立随访台账进行分组，建立随访台账47例，未建立随访台账45例，两组性别、年龄等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性；无论使用传统次数达标计算法还是平均INR值浮动次数达标计算法，建立随访台账在TTR的稳定性达标率管理上均起到了较大的促进作用，建立随访台账群体的TTR达标率高于未建立随访台账的群体(P<0.001)。详见表1。

表1 是否建立华法林治疗随访台账病人两种计算方法所得TTR达标率比较 单位：%

3 讨论

3.1 关于现有TTR计算方法以及指南更新的再思考 2018版本的心房颤动管理指南及之前的各类文献中曾多次提及将TTR≥65%视为达标即所谓的华法林抗凝高质量，许多学者和团队也多次在临床随访过程中告知患方注意关注该指标并多次应用该指标对病人的依从性、达标率等进行评判，然而关于“65%应该如何计算和校正”这一主题的研究却极少见甚至可以说止步不前[14,17-18]。中国心房颤动注册研究成果[5]显示，国人的高质量华法林抗凝达标率仅为15%左右[19]，该数据在国内其他团队类似研究中的流行病学调查结果为12%～19%[6]。本研究在统计过程中发现在筛选范围内的455例病人中，TTR≥65%的仅有67例(达标率14.73%)；而该指标在加拿大和土耳其的临床调研中分别高达57.1%和68.8%[6,20]；对于国人TTR达标率低下这一现状不容乐观。如果以2021版本指南推荐的TTR达标率70%计算，国人TTR达标率则更低，指南的更新再一次凸显了TTR的重要意义，同时管理数据的前移也体现了国内专家对于心房颤动抗凝治疗达标的上游管理理念，以数据促管理、用管理促达标，这也是实现“健康中国2030”的重要体现[21]。

现有的关于TTR的计算方法主要有两种：第一种计算方法是以香港大学自主研发的HKU AF CAL[1,3]软件为代表的依靠智慧化医学经过统计建模得出对应方程式计算所得，这类方法可以笼统的称为应用软件计算法，这类方法的建模依据主要来源于单个中心研究或部分既往数据库模拟建模设计，不可避免地存在代表性差、样本量小的缺点，在此不做赘述。另一种是沿用多年的传统次数达标计算法，该方法计算简便，较为适合临床简易统计和病人教育推广，但由于华法林的药理作用受到基因多态性以及多种食物、药物的影响[22-23]。因此，真实世界中的华法林INR波动远远超出我们的想象，而病人测量所得的INR可能只能反映出抽血测量前后几天内的真实情况，对于随访时间动态性的观测则十分欠缺，同时该方法过于机械地遵循“INR范围2.0～3.0”这一标准，对于老龄病人和出血风险较大以及部分其他临床情况的病人并非完全适用。

3.2 浮动次数达标计算法的提出和应用价值 本研究结果显示，浮动次数达标计算法所得结果与传统次数达标计算法具有良好的一致性且准确性高。本研究遵循现有的“次数达标”计算理念，在既往TTR计算方法的基础上，创新设计了浮动次数达标计算法，浮动次数达标计算法的最大优点在于更加个体化和个性化地制定属于每例病人的适宜INR范围，相比于传统达标次数计算法而言可以更加灵活的用于不同临床合并情况的病人护理管理；而浮动次数达标计算法设置的±0.5的范围与现有华法林抗凝强度INR 2.0～3.0这一达标条件允许的波动范围不谋而合；浮动次数达标计算法的应用可能也将更加贴合不同临床合并情况的各类病人。平均值的应用加上浮动范围的设置可能会使得该方法成为一种适用范围更加广泛的新型TTR计算方法。

3.3 随访台账的建立及其在临床及护理管理和随访过程中的应用现状分析 国内外众多临床研究中均提出华法林随访台账的建立、华法林专科门诊的设定、抗凝和卒中预防专科医师的培训与设岗等手段均有利于促进华法林TTR的提高[12,24]。而随访台账的建立在临床随访管理中具有“可操作性强、计算培训易、实现空间大、医患沟通好、投入成本低”的特点，值得广大同仁相互借鉴学习并优先贯彻实施。本研究结果显示，随访台账的建立能促进TTR的提升和达标。本管理团队在建立实行华法林随访台账的过程中发现几点疑惑和值得提升改进的地方：①如何在随访过程中提高患方的认知意识。随访过程中团队发现许多病人和家属对使用华法林的原因、目标、随访监测参数等了解甚少，如何像普及“高血压三率”[25]那般以提升病人对华法林和华法林TTR的认知值得努力和深思。②现有指南推荐TTR的计算。指南要求TTR的计算不少于6个月的INR监测数据且去除前6周的数据，对于这一点本团队认为仍有待商榷和改进。首先，由于疾病诊断的确立以及病人的随访依从性难以符合理想状态下的精准和统一，比如对于“随访周期大于6个月但随访次数明显不足”以及“随访周期小于6个月但是随访依从性良好且随访INR次数足够多”的病人而言，“6个月”这一标准是否合理值得大家思索。其次，关于“去除前6周数据”这一定义，本团队认为也存在合理性和不足，合理的方面在于去除了病人在初始阶段由于药物代谢不稳定以及调整药物带来的INR波动对TTR计算导致的影响[1]；但其不足之处在于忽略了部分前期INR已然调整和控制良好的病人，随访过程中团队发现该部分病人可能由于前期INR已经多次达标可能在后期的随访过程中逐渐延长随访间隔周期[14]，而由此带来的TTR计算误差则难以避免；同样给随访中各项指标参数的计算确立带来了困难和挑战。③关于随访台账的内容设定。随访过程中部分病人和家属对于随访团队的部分调研问题持保守甚至拒绝回答状态，这对临床治疗、随访等管理工作造成了极大不便甚至阻力，笔者呼吁广大同道共同努力进一步确定设置具有临床和护理实用价值的随访参数并有效对病人进行科普教育，进而在地区范围内甚至多个医疗单元中建立一份共同的临床管理随访问卷，通过数据库平台共享等方式以期在智慧医学和电子医学为背景下的医学发展中为实现华法林的精准抗凝治疗以及提升TTR的达标率而努力。