头孢呋辛联合加替沙星治疗老年泌尿道感染患者的疗效观察及临床价值

陈志强 于汝通 王军 王磊 王健

(承德市中心医院泌尿外科，承德 067000 )

泌尿道感染(urinary tract infections，UTI)为生殖系统的常见疾病，据统计，我国UTI约占院内感染的20.8%～31.7%[1]。老年群体生理机能衰退，易患UTI，且病情易反复发作、缠绵难愈[2]。炎症反应、免疫应答及氧化应激反应异常是感染性疾病的共同病理生理特征[3]。加替沙星、头孢呋辛均为临床治疗UTI常用抗感染药物。研究证实，头孢呋辛联合左氧氟沙星治疗UTI临床疗效显著[4]。而第4代氟喹诺酮类药物加替沙星较左氧氟沙星具有抗菌活性强、抗菌谱广、生物利用度高、药代动力学性能好等优势[5]。头孢呋辛联合加替沙星能否进一步提高疗效尚未明确，故本研究初次尝试探讨头孢呋辛联合加替沙星治疗老年UTI的疗效，并分析其对血清、尿液中炎性因子、氧化应激的影响，旨在为临床提供参考依据。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2018年1月—2019年2月老年UTI患者118例，随机数字表法分组，各59例。2组性别、年龄、体质量指数、病程、病情程度、尿白细胞数、尿细菌数均衡可比(P＞0.05)，见表1。本研究经我院伦理委员会审批通过。

表1 2组一般资料比较Tab.1 Comparison of general information of 2 groups

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

①均符合亚洲泌尿协会(urological association of Asia，UAA)诊断标准[6]；②经中段尿细菌培养、血液细菌培养、尿涂片镜检细菌等检查明确诊断；③无头孢菌素、喹诺酮类药物过敏史；④患者及家属知情并签署知情承诺书。

1.2.2 排除标准

①血肌酐≥442 μmol/L的慢性肾炎病例；②由于尿路解剖畸形而发病的病例；③合并心血管、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病；④近期接受其他抗菌药物治疗；⑤自身免疫系统病变；⑥精神系统疾病。

1.3 方法

1.3.1 对照组

给予加替沙星(南京圣和药业股份有限公司，国药准字H20041417)治疗，0.2 g/次，静滴，2 次/d。

1.3.2 观察组

于对照组基础上加用头孢呋辛(海南金抗制药有限公司，国药准字H20067361)，1.5 g头孢呋辛+250 mL 0.9%氯化钠注射液，静滴，滴注时间＞1 h，2 次/d。2组均持续治疗7 d。

1.3.3 检测方法

尿细菌培养、尿白细胞镜检：无菌收集中段尿液，取0.01 mL接种血平板及葡萄糖肉汤基，置35℃培养24 h，观察细菌计数；留取0.2 mL尿沉渣标本采用日本Olympus CH2光学显微镜进行显微镜镜检尿白细胞。血清及尿液指标检测：采集静脉血5 mL，离心(时间15 min，半径8 cm，转速3500 r/min)，取血清；留取晨起中段尿10 mL，离心弃去残渣保留上清，以上海西唐生物公司酶联免疫吸附试验法(ELISA)试剂盒测定组织因子(TF)、白介素-12(IL-12)、白介素-1β(IL-1β)；以南京建成生物研究所的TBA试剂盒测定晚期蛋白氧化产物(AOPP)、丙二醛(MDA)。

1.4 观察指标

①治疗效果。②治疗前后细菌学变化情况。③症状改善情况(尿路疼痛、尿急、尿频)。④治疗前后血清、尿液中炎性因子(TF、IL-12、IL-1β)水平。⑤治疗前后血清、尿液中氧化应激指标(MDA、AOPP)水平。⑥不良反应(皮疹、恶心、上腹部不适)。

1.5 疗效标准

临床症状与体征、尿检及细菌学检查结果均显示正常为显效；临床症状与体征明显减轻，尿检结果轻微异常，细菌学检查为阴性为有效；临床症状与体征无明显变化，实验室检查结果异常为无效。将显效、有效计入总有效。

1.6 统计学方法

采用SPSS22.0统计分析软件，计数资料以率表示，采用χ2检验；计量资料采取Bartlett方差齐性检验与夏皮罗-威尔克法检验，均确认具备方差齐性且近似服从正态分布，以平均数±标准差描述，组间比较用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果

观察组显效39例，有效17例，无效3例，总有效率94.92%(56/59)；对照组显效30例，有效18例，无效11例，总有效率81.36%(48/59)。观察组总有效率高于对照组(χ2=5.187，P=0.023)。

2.2 细菌学变化情况

治疗前，两组尿白细胞镜检、尿细菌培养相比，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗7 d后两组尿白细胞镜检、尿细菌培养低于治疗前，观察组低于对照组(P＜0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后细菌学变化情况比较Tab.2 Comparison of bacteriological changes between the two groups before and after treatment

2.3 症状改善情况

治疗前，两组尿路疼痛、尿急、尿频评分相比，差异无统计学意义(P＞0.05)；两组治疗7 d后尿路疼痛、尿急、尿频评分低于治疗前，观察组低于对照组(P＜0.05)，见表3。

表3 两组症状改善情况Tab.3 The improvement of symptoms in the two groups

2.4 炎性因子水平

两组治疗前血清、尿液中TF、IL-12、IL-1β水平相比，差异无统计学意义(P＞0.05)；两组治疗7 d后血清、尿液中TF、IL-12、IL-1β水平低于治疗前，观察组低于对照组(P＜0.05)，见表4。

表4 两组治疗前后炎性因子水平比较Tab.4 Comparison of the levels of inflammatory factors between the two groups before and after treatment

2.5 氧化应激指标

治疗前，两组血清、尿液中MDA、AOPP水平相比，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗7 d后两组血清、尿液中MDA、AOPP水平低于治疗前，观察组低于对照组(P＜0.05)，见表5。

表5 两组治疗前后氧化应激指标水平比较Tab.5 Comparison of oxidative stress index levels between the two groups before and after treatment

2.6 不良反应

观察组发生皮疹2例，恶心3例，上腹部不适2例，总发生率11.86%(7/59)；对照组发生皮疹1例，恶心2例，上腹部不适2例，总发生率8.47%(5/59)。两组不良反应发生率无显著差异(χ2=0.371，P=0.542)。

3 讨论

UTI发病率仅次于呼吸道感染而位于老年感染性疾病的第2位[7]。65岁以上达20%，70岁以上达33.33%，80岁以上的可高达50%[8]。老年UTI患者由于免疫自隐及免疫监视失调，对外界侵袭的抵抗力降低，加之抗生素药物使用频繁，造成真菌双重感染，且极易出现耐药性，给临床治疗带来困难[9]。因此，寻找安全、有效的治疗措施具有重要临床意义。

目前，针对老年UTI的治疗主要以抗生素抗菌治疗为主。喹诺酮类抗生素以细菌DNA为靶，通过妨碍DNA旋转酶，造成染色体不可逆损害，抑制细菌细胞分裂，具有抗菌谱广、生物利用度高、抗菌作用强的特点，临床应用广泛。前列腺包膜屏障可对药物渗入产生影响，故能在前列腺中达到有效浓度的抗生素有限，而喹诺酮类抗生素对前列腺组织渗透性良好，是在前列腺中浓度较高的药物。在尿液或泌尿系统中浓度较高、有效浓度持续时间较长，治疗UTI较其他抗生素效果更佳。加替沙星是第4代氟喹诺酮类药物，其无酶诱导作用，可直接进入血液循环，有着较高血药浓度，由于其C7位哌嗪基结构不同于以往氟喹诺酮类药物，故抗菌谱明显扩大，且经C8位甲氧基可减少光敏反应，提高药物安全性。加替沙星可抑制细菌拓扑异构酶IV和DNA旋转酶，阻碍细菌DNA复制、转录及修复，具有较高抗菌活性[10]。体外试验及临床使用结果均表明，加替沙星对革兰阴性菌(大埃希菌、奇异变形杆菌和淋病奈瑟菌等)、革兰阳性菌和其他微生物均具有抗菌活性[11]。王琦等[12]研究表明，与第三代氟喹诺酮类药物左氧氟沙星相比，加替沙星治疗UTI疗效确切，能够调节血清炎性因子表达，减轻临床症状。头孢呋辛是第二代头孢菌素，通过结合细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)，抑制细胞分裂和生长，可用于敏感菌所致的UTI、呼吸道感染、皮肤和软组织感染、耳鼻喉科感染等[13]。与其他头孢菌素相比，头孢呋辛钠突出优点在于对耐药菌所产生的β-内酰胺酶高度稳定。曹译丹等[14]研究显示，头孢呋辛联合左氧氟沙星治疗UTI疗效显著，可改善血清和尿液炎症因子表达。目前，头孢呋辛联合加替沙星能否进一步提高疗效尚未明确，故本研究初次尝试采用头孢呋辛联合加替沙星治疗老年泌尿道感染患者，发现联合治疗可降低尿白细胞镜检和尿培养细菌数量，促进症状改善，提高总有效率。提示二者联用可发挥协调效用，充分发挥药物有效成分，促进机体对多种病原菌的清除能力，进而控制临床症状。为进步明确头孢呋辛联合加替沙星的疗效，其作用机制的研究为目前研究的一大热点。

UTI病程中炎症反应的激活以多种炎症细胞因子的大量分泌为特征[15]。TF是跨膜前凝血糖蛋白和白细胞受体超家族成员，病原菌细胞表面成分、前炎性白细胞与活化宿主细胞释放的膜微粒均可诱导TF表达[16]。故感染发生时，TF大量释放。IL-1β具有直接致炎活性，可直接促进炎性反应级联激活[17]。IL-12具有免疫刺激作用，可刺激细胞介导的免疫应答能力[18]。研究显示，UTI患者普遍存在TF、IL-12、IL-1β高表达情况[19]。可见上述指标在UTI病情进展中发挥重要作用，故测定其表达可为疗效评估提供一定参考。本研究数据显示，头孢呋辛联合加替沙星可降低老年UTI患者血清、尿液中TF、IL-12、IL-1β水平，减轻炎症反应，促进机体内环境稳定，抑制病情进展。可能原因为头孢呋辛联合加替沙星发挥协调效用，抗菌谱进一步扩大，促进病原菌清除，加强机体炎症反应调节。

在UTI病程中，感染状态能够增加氧自由基(OFR)大量生成、蓄积，导致氧化应激反应过度激活[20]。AOPP、MDA是OFR蓄积后与脂质、蛋白质发生氧化反应的产物，其生成量可反映氧化应激程度[21]。本研究数据显示，头孢呋辛联合加替沙星可进一步降低血清、尿液中MDA、AOPP水平，缓解氧化应激反应，促进老年UTI患者康复。考虑与联合用药促进病原菌清除，迅速控制感染状态有关。此外，头孢呋辛联合加替沙星并未增加不良反应，安全性高。

综上可知，头孢呋辛联合加替沙星治疗老年UTI患者，可降低尿白细胞镜检和尿培养细菌数量及血清、尿液中炎性因子、氧化应激指标水平，促进症状改善，疗效显著，且安全性高。但本研究样本量有限，且未进行长期随访，故头孢呋辛联合加替沙星治疗老年UTI的远期疗效及作用机制有待更多多中心、大样本长期研究进步分析。