乳腺肿块型浸润性导管癌X线征象与分子受体相关性研究

南聪慧，孟 燕

(锦州医科大学附属第一医院放射科，辽宁 锦州 121000)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤[1]。美国癌症协会每两年更新一次的女性乳腺癌统计数据显示，在最近的5年期间，其发病率逐年增长0.3%，在女性群体中，病死率超过肺癌[2]。在乳腺癌患者中，病灶可经血液或淋巴等途径发生转移，侵犯乳腺以外的其他器官、组织，导致疾病危害性的增加，生存率显著降低。由于乳腺癌的生物学行为不同，其分子受体表达状态不同，相应的治疗及预后也大相径庭[3-4]。因此乳腺癌的临床治疗，需要具体掌握不同分子受体表达状态，目前主要结合有创的病理检查结果做出判断。而乳腺X线摄影的普及，使肿瘤检出率显著上升。乳腺癌是具有高度异质性的恶性肿瘤，分子受体表达状态不同使其在X线影像征象上具有多种表现。本研究主要通过对乳腺肿块型浸润性导管癌的X线征象、分子受体表达进行分析，探讨其相关性，进而从影像角度提供个性化治疗的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集本院2020年9月至2021年9月期间做乳腺X线摄影检查的123例乳腺浸润性导管癌患者的相关数据，均为女性，年龄34～89岁。病例纳入标准：①X线摄影检查将肿块完全摄入且图像质量可进行诊断；②检查前未行穿刺活检或治疗等干预措施；③检查后经手术或穿刺活检有病理诊断结果且有明确的免疫组化情况。123例患者均为单乳病灶，共123例病灶，其中3例组织学分级为Ⅰ级，100例为Ⅱ级，18例为Ⅲ级，2例为Ⅱ-Ⅲ级。

1.2 设备和检查方法 采用联影(uMammo 890i)数字乳腺X线机设备。123例患者均按常规投照体位头尾(Craniocaudal，CC)位及内外斜(Mediolateral oblique，MLO)位进行摄影。

1.3 图像分析 由2名不同年资的从事乳腺影像诊断方向的专业医生分别进行乳腺X线征象解读，结果不同时，互相探讨得出统一结果。依据2013年美国放射学会制定的BI-RADS分类系统，进行腺体分型、肿块形态、肿块边缘、肿块密度等乳腺专业术语的描述。

1.4 分子分型 在分子分型中，以2019版中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南作为参考与指导，判断标准如下：①雌激素受体(Estrogen receptor，ER)和孕激素受体(Progesterone receptor，PR)的标准：阳性为肿瘤细胞核阳性率≥1%，阴性为肿瘤细胞核阳性率<1%；②人类表皮生长因子受体-2(Human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)的标准：(-+)为阴性，()为阳性，()者，建议做Fisher检测明确HER-2基因扩增情况(基因扩增为阳性，基因无扩增为阴性)。按照上述受体判断标准分为以下四种亚型：Luminal A型患者，表达情况为ER(+)和(或)PR(+)、HER-2(-)；Luminal B型患者，表达情况为ER(+)和(或)PR(+)、HER-2(+)；HER-2型患者，表达情况为ER(-)和PR(-)、HER-2(+)；三阴性乳腺癌(Triple negative breast cancer，TNBC型)患者，表达情况为ER(-)和PR(-)、HER-2(-)。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件分析数据。计数资料用频数表示，各组间影像征象比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 分子受体不同表达状态时X线征象 本研究共123例病灶，其中101例为ER阳性，22例为ER阴性；92例为PR阳性，31例为PR阴性；27例为HER-2阳性，96例为HER-2阴性。由于脂肪型病例数量极少，所以与散在少量腺体型合并为非致密腺体组再进行分析。ER阳性者及阴性者在肿块形态及肿块边缘方面存在统计学差异(均P<0.05)。PR阳性组及阴性组患者的X线征象比较，在肿块边缘方面也存在统计学差异(P<0.05)，但在肿块形态方面无统计学差异(P>0.05)。HER-2阳性组及阴性组患者X线征象的差异性主要体现为在肿块边缘方面，差异有统计学意义(P<0.05)。各分子受体不同表达情况在腺体分型、肿块密度方面比较均无统计学差异(均P>0.05)。见表1。

表1 受体不同表达状态时乳腺肿块型浸润性导管癌的X线征象(例)

2.2 Luminal型及非Luminal型X线征象 见表2。

表2 肿块型浸润性癌X线征象与乳腺癌分子亚型的关系(例)

本研究123例病灶中，84例为Luminal A型，19例为Luminal B型，8例为HER-2型，12例为TNBC型。由于部分分子亚型病例数量相对较少，遂将分子亚型合并为两组进行数据分析。结果显示，两组患者的X线征象差异主要在肿块形态及肿块边缘方面，差异有统计学意义(均P<0.05)，在乳腺腺体分型、肿块密度方面差异均无统计学意义(均P>0.05)。Luminal型肿块多表现为不规则，边缘分叶状(图1)；非Luminal 型肿块多表现为卵圆形，边缘模糊状。

A：左乳头尾位；B：左乳内外斜位，示左乳中央区见不规则高密度分叶状肿块；C：病理图像(免疫组织化学染色，×100)

3 讨 论

先前的研究表明，乳腺癌的分子受体表达状态是影响疾病诊断、治疗及预后的重要因素[5]，且ER、PR及HER-2表达程度与骨转移水平有关[6]。随着基因检测及个体化精准医疗的迅速发展，乳腺癌的免疫组化特点及分子分型在患者的诊治过程中越来越重要[7]。越来越多的学者通过研究病灶的影像学特征，预测乳腺癌患者免疫组化表达情况和分子分型[8-9]。此外，乳腺X线摄影特征与预后的相关性，不仅对于发现癌症至关重要，而且对于深入了解肿瘤的生长方式以及确定哪些肿瘤可以通过积极的辅助方式进行治疗也很重要。大量研究证实，HER-2高表达会影响乳腺癌患者的预后。在HER-2扩增的情况下，促进血管生成，对于细胞增殖产生刺激作用，该过程中，肿瘤的转移风险显著增加，实施化疗及内分泌治疗，难以达到理想的治疗效果，导致生存期的缩短，从而影响患者的预后[10-11]。抗靶向药物治疗HER-2阳性乳腺癌可以一定程度上控制病情进展，对于改善预后有积极影响[12]。以往研究显示，肿块边缘毛刺征在Her-2基因扩增中更多见[13]。在本研究中，HER-2阳性组及阴性组患者X线征象的差异性主要体现为在肿块边缘方面，分别表现为毛刺状(HER-2阳性组)及分叶状(HER-2阴性组)，与其结果一致。

有研究显示，ER表达阴性与血管内皮生长因子存在显著相关性[14]。ER的过度表达，能够有效抑制血管内皮生长因子，进而减少新生血管的生成，延缓肿瘤细胞增殖，乳腺癌发展缓慢[15]。在ER、PR表达为阳性时，肿瘤具有激素依赖性生长的特点，实施内分泌治疗，可以获得良好的效果，提高其预后[16]。本研究显示，ER阳性者及阴性者在肿块形态及肿块边缘方面存在显著的差异性，ER阴性组多为卵圆形肿块，边缘多为毛刺状。PR阳性组及阴性组患者的X线征象，在肿块边缘方面也存在统计学差异，分别表现为分叶状(PR阳性)和毛刺状(PR阴性)。而毛刺状通常被认为是癌组织向周围腺体浸润并发生纤维增生反应，也进一步证实了ER、PR阴性的肿瘤浸润周围组织的可能性更大，预后更差。

Luminal 型与非 Luminal 型乳腺癌因其生物学行为不同，对应的治疗和预后截然不同。Luminal 型是最常见的乳腺癌亚型，多采用内分泌治疗，疗效显著，生存率高[17]；非 Luminal 型乳腺癌，通常采用化疗及靶向治疗的方法，其中TNBC型乳腺癌肿瘤组织的侵袭性较高[18]，较容易侵犯脉管及发生远处转移，难以达到良好的疗效，生存期较短。本研究表明，乳腺肿块型浸润性导管癌中，Luminal 型(103/123，83.74%)是最多见的病理分型，显著高于其他两种亚型的总和，究其原因可能由于：①收集病例的患者人群存在偏倚；②以往有些研究判断ER和PR的标准是以10%为界，而本研究是以1%为界，这也许会导致本研究判定ER和PR阳性数量多，进而使Luminal 型样本量偏多。本研究结果表明，Luminal 型及非Luminal 型在肿块边缘和肿块形态方面，差异均有统计学意义。Luminal 型肿块边缘多为分叶状，非Luminal 型肿块边缘多为模糊状。马少君等[19]研究认为，TNBC型乳腺癌雄激素受体(Androgen receptor,AR)阳性者肿块边缘多呈模糊状，与本研究结果大体一致。这可能与Luminal 型生物学侵袭性低、恶性程度较低有关。Zhang 等[20]的研究表明，TNBC型与非TNBC型乳腺癌在圆度影像组学特征上存在统计学差异，TNBC型乳腺癌的影像组学特征倾向于更大的圆度。本研究显示，在肿块形态方面，Luminal 型多表现为不规则形，非Luminal 型多表现为卵圆形，与既往研究[21]结果相近。

本研究尚存在一些局限性。尽管研究的所有X线影像都是2名从事乳腺影像诊断方向的专业医师参照BI-RADS分类系统，对病灶进行描述，但仍有一定程度的主观解读，可能会影响对乳腺X线影像征象的判断；其次样本量有限，导致HER-2型、TNBC型乳腺癌病例数量相对较少，无法进一步单独分析各个分子亚型与X线征象之间的相关性，有待收集大样本量数据进一步探讨。

综上所述，乳腺X线摄影在乳腺癌诊断和评估方面可以发挥更重要的作用，其影像学表现有助于进一步明确肿瘤特征，为患者提供个性化治疗及提高预后。