醋酸曲普瑞林对多囊卵巢综合征不孕患者血清SHBG、ApoB/ApoA1、AGEs作用

熊 晶 罗 菁

湖北省武汉市第一医院(430030)

多囊卵巢综合征是常见内分泌疾病，可出现排卵功能障碍而引发不孕症[1-2]。有研究显示，多囊卵巢综合征不孕症的发生与停止的窦卵泡发育和内分泌异常有关，治疗应以使用抗雌激素类药实现诱导排卵为主[3]。枸橼酸氯米芬是治疗多囊卵巢综合征不孕的一线治疗，可通过占据雌激素受体，诱导雌激素而诱导卵泡发育成熟。但近年来有研究证实长期使用该药易产生枸橼酸氯米芬抵抗，降低妊娠率[4]。醋酸曲普瑞林是一种促性腺激素激动剂，能降低垂体功能，抑制内源性促性腺激素的分泌，防止内源性黄体生成素[5]。近年有研究显示，多囊卵巢综合征不孕症的发生可导致患者血清性激素结合球蛋白(SHBG)、载脂蛋白B/载脂蛋白A1比值(ApoB/ApoA1)及晚期糖基化终产物(AGEs)异常变化，但醋酸曲普瑞林对血清其作用尚不明确[6]。因此，本研究主要分析醋酸曲普瑞林对多囊卵巢综合征不孕症患者血清SHBG、ApoB/ApoA1及AGEs的可能作用。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2019年1月-2020年1月在本院接受治疗的多囊卵巢综合征不孕症患者。纳入标准：①符合《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》标准[7]确诊；②未接受相关治疗；③男方检查正常；④签署知情同意书。排除标准：①先天免疫性疾病；②神志不清；③合并卵巢肿瘤；④宫腔病变；⑤肝肾功能异常；⑥依从性较差；⑦对本次药物过敏；⑧凝血功能障碍及血液系统病变。本研究经本院伦理委员会审批。

1.2 治疗方法

采用随机数表法分为两组。氯米芬组：在月经来潮后第5d给予枸橼酸氯米芬(Industria Farmaceutica Serono S.p.A，50mg)50mg口服，1d1次，连用5d。曲普瑞林组：月经周期第2d给予醋酸曲普瑞林[辉凌(德国)制药有限公司，1ml;0.1mg]500μg皮下注射，每日1次，治疗7d。两组均连续治疗3个月经周期。

1.3 观察指标

①采集两组治疗前、治疗3个周期后空腹静脉血5ml，双抗体夹心酶联免疫吸附法测定SHBG、ApoB/ApoA1、AGEs、睾酮(T)、雌二醇(E2)、促黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)水平；②月经周期的第10d超声观察排卵日子宫内膜厚度、成熟卵泡数；③记录不良反应发生情况。④疗效评定标准：显效，卵巢正常排卵，性激素恢复正常；好转，停药后月经自动来潮，性激素明显改善，B超显示有排卵；无效，临床症状无改善。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料

曲普瑞林组63例，年龄(27.3±2.5)岁(20～36岁)，不孕(3.1±0.2)年(1～5年)，体质指数(23.9±0.4)kg/m2(20～27kg/m2)；氯米芬组62例，年龄(27.3±2.5)岁(21～36岁)，不孕(3.1±0.3)年(1～6年)，体质指数(23.9±0.4)kg/m2(21～28kg/m2)。两组基线资料无差异(P>0.05)。

2.2 临床治疗效果评价

曲普瑞林组治疗总有效率高于氯米芬组(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床治疗效果比较[例(%)]

2.3 血清SHBG、ApoB/ApoA1、AGEs

治疗前两组血清SHBG、ApoB/ApoA1及AGEs比较无差异；治疗后，两组血清SHBG均升高，血清ApoB/ApoA1及AGEs均下降且曲普瑞林组变化幅度高于氯米芬组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清检测指标对比

2.4 性激素水平

性激素T、E2、LH及FSH水平，治疗前两组无差异，治疗后两组均下降且曲普瑞林组低于氯米芬组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后性激素水平对比

2.5 排卵日子宫内膜厚度、成熟卵泡数

治疗后，曲普瑞林组排卵日子宫内膜厚度(10.65±1.17 mm)、成熟卵泡数(2.91±0.64个)均高于氯米芬组(7.68±1.01 mm、1.49±0.51个)(t=15.182、13.705，P=0.000、0.000)。

2.6 不良反应发生情况及治疗费用

治疗期间，两组不良反应发生率无差异，见表4。治疗费用曲普瑞林组与氯米芬组(4585.59±1242.26元、4604.59±1256.36元)无差异(t=0.085，P=0.932)。

表4 不同组别不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

调查显示，多囊卵巢综合征在无排卵性不孕症中占75%以上，孕龄期妇女不孕的主要原因之一[8-9]。有研究显示，多囊卵巢综合征患者卵巢内高浓度雄激素，可阻碍卵泡成熟，使卵泡壁过度增厚难以破裂，导致卵泡闭锁，最终导致稀发排卵或不排卵，产生不孕现象[10]。因此有学者提出降低患者雄激素水平，促进排卵是治疗多囊卵巢综合征不孕症的关键[11]。

临床治疗多囊卵巢综合征不孕症的方法较多，枸橼酸氯米芬是治疗常用药物，对雌激素发挥弱激动和强拮抗等作用，促使黄体生成激素与促卵泡生成激素分泌，刺激卵泡生长[12]。但相关研究发现，多囊卵巢综合征患者机体高胰岛素者对枸橼酸氯米芬敏感性较低，患者排卵效果不佳，需寻找其他有效治疗方法[13]。醋酸曲普瑞林是一种人工合成的促性腺素释放激素的类似物，短时间内大量释放促性腺激素，支持黄体功能和子宫内膜发育，提高不孕症患者排卵障碍的疗效[14]。本研究结果显示，曲普瑞林组治疗总有效率高于氯米芬组，效果更佳；治疗期间两组均未发生明显不良反应，说明醋酸曲普瑞林治疗安全性较高。多囊卵巢综合征患者激素水平会发生变化，使卵巢和卵泡发育障碍导致不孕，LH、FSH能调控卵泡的生长发育和排卵以及激素生成。本研究显示，曲普瑞林组血清T、E2、LH及FSH水平均低于氯米芬组，排卵日子宫内膜厚度、成熟卵泡数高于氯米芬组，提示醋酸曲普瑞林可改善患者性激素水平及排卵日子宫内膜厚度、成熟卵泡数，从而提高临床治疗效果。徐铮铮[15]等研究也显示，醋酸曲普瑞林可通过调节甲状腺素水平，改善不孕症状。分析其原因可能是因为醋酸曲普瑞林作为一种促性腺素释放激素，可以形成生物活性较高的激素受体复合物，抑制雄激素合成，调整下丘脑-卵巢性腺轴内分泌功能，减少卵巢源性雄激素产生，在恢复正常激素水平的同时有助于卵泡发育的同步性，最终降低患者性激素水平，提高成熟卵泡数。

近年来，血清SHBG、ApoB/ApoA1及AGEs等被应用于多囊卵巢综合征疗效评价中，SHBG有助于维持机体雄激素与雌激素间平衡，水平过低时可导致机体雄激素水平增高；ApoB是低密度脂蛋白胆固受体配体，ApoA1是高密度脂蛋白胆固主要的结构蛋白，ApoB/ApoA1比值是预测糖脂代谢综合征的有效指标，在多囊卵巢综合征中呈高表达[16-17]。AGEs可调节炎性因子，引起卵泡基底膜增厚和卵巢排卵障碍，增加不孕风险，有研究显示，多囊卵巢综合征患者血清AGEs水平升高，且与血糖、胰岛素等呈正相关[18]。本研究将血清SHBG、ApoB/ApoA1及AGEs作为评价治疗多囊卵巢综合征不孕症疗效的重要指标，观察治疗期间水平变化，结果显示，曲普瑞林组血清SHBG水平高于氯米芬组，ApoB/ApoA1及AGEs低于氯米芬组。进一步证实了醋酸曲普瑞林可通过改善患者血清SHBG、ApoB/ApoA1及AGEs水平。可能与改善患者体内胰岛素抵抗、促进排卵并调节体内内分泌水平有关。

综上所述，醋酸曲普瑞林治疗多囊卵巢综合征不孕症可有效改善患者血清SHBG、ApoB/ApoA1及AGEs水平，效果显著且安全。