小剂量阿司匹林辅助治疗多囊卵巢综合征不孕效果及对血栓前状态、子宫内膜受容性影响

吴华夏 王小莉 王素琴

1.海南省琼海市妇幼保健院(571400)；2.海南省琼海市人民医院

多囊卵巢综合征(PCOS)是导致育龄女性不孕的主要病因之一[1]。PCOS患者早、中期妊娠丢失率达20%～41%，除与遗传因素、环境因素、内分泌紊乱等有关外，越来越多研究显示与血栓前状态有关[2]。PCOS患者由于处于特殊内分泌代谢状态，其凝血-纤溶状态也发生较大变化，机体处于血栓前状态时，子宫内膜血管、蜕膜及胎盘绒毛微小血栓形成，导致子宫内膜受容性下降，进而导致胎盘血流减少或胎盘循环建立不良，使胚胎植入困难或种植失败，部分患者即使获得妊娠但胚胎丢失率也较高[3]。因此，在PCOD性不孕治疗中，充分关注并干预血栓前状态意义重大。阿司匹林是临床常用抗血小板聚集药物，近年有研究发现其对复发性流产或不孕患者的血液高凝状态具有改善作用[4]。本研究对PCOS不孕患者在常规治疗基础上加用小剂量阿司匹林辅助治疗，观察其对患者子宫内膜受容性及妊娠情况的影响，为临床治疗提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料

2019年6月-2020年6月本院妇科就诊的PCOS患者为PCOS组。纳入标准：①符合PCOS临床诊断标准[5]；②合并不孕症且符合不孕症诊断标准[5]；③年龄20～45岁；④未接受相关治疗，入组前3个月内未服用影响本研究指标的药物；⑤影像学提示卵巢形态及大小正常，至少1侧输卵管通畅性良好；⑥凝血4项检查至少有1项异常，或存在易栓症获得性危险因素[6]；⑦临床资料完整，自愿参与研究且签署知情同意书，能够遵医嘱治疗并配合检查。排除标准：①其他因素所致高雄激素血症，如先天性肾上腺皮质增生、柯兴综合征等；②其他因素引起排卵异常，如高泌乳素血症、甲状腺功能异常、卵巢囊肿、卵巢早衰等；③子宫发育异常或相关病理性病变；④配偶精液异常或其他因素致不孕；⑤合并活动性出血、凝血功能障碍；⑥合并肝、肾功能障碍；⑦对本研究用药具有明确禁忌证或既往使用相关药物有严重不良反应史。同期妇科门诊孕前咨询的健康女性51例为健康组，无不良妊娠史，其余排除标准同上，均知情同意。本研究经医院伦理委员会审批。

1.2 治疗方法

纳入患者电脑随机数字表法以1:1比例分组。患者均给予调整生活方式，肥胖者[体质指数(BMI)≥25.0 kg/m2]鼓励通过饮食调节、适当运动等降低体重和腹围。具有胰岛素抵抗(IR)者，口服二甲双胍片改善IR[稳态模型-胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)>2.69]，500mg/次，3次/d，连续服用3个月经周期。常规组于第4个月经周期开始，于月经第5d口服氯米芬胶囊，50mg/次，1次/d，连续服药5 d为1个周期，停药2～3d后监测卵泡成熟情况，卵泡成熟(卵泡直径≥19 mm)则给予人绒毛膜促性腺激素(HCG)6000～8000 U肌内注射，用药后当日或次日指导患者同房，3 d后再次复查排卵情况，排卵正常者给予口服黄体酮，0.1g/d，连续服药14 d，治疗3个月。在上述治疗基础上，阿司匹林组给予小剂量阿司匹林肠溶片口服，75mg/d，连续服用至排卵当日，其余用药及监测同常规组。

1.3 观察指标

统计一般情况，包括年龄、BMI、不孕年限、腰臀比(WHR)、IR情况等；分别于治疗前及治疗第4个月经周期第3～5d，取晨空腹静脉血，电化学发光法测定血清性激素，包括睾酮(T)、黄体生成素(LH)及卵泡雌激素(FSH)；全自动血凝仪活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)，采用免疫比浊法测定血浆纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-D)，双抗体夹心法测定纤溶酶原激活抑制物-1(PAI-1)和组织型纤溶酶原激活物(t-PA)水平；治疗前及治疗后于排卵日经阴道彩色多普勒超声测量子宫内膜厚度及子宫螺旋动脉阻力指数(RI)及收缩末期与舒张末期最大血流速度比值(S/D)。随访1年统计妊娠及流产情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

各组年龄、BMI、WHR比较无差异(P>0.05)；阿司匹林组与常规组不孕年限及IR(58.8%、51.0%)等无差异但T、FSH/LH水平均高于健康组(P<0.05)。见表1。

表1 各组一般资料比较

2.2 PCOS组与健康组凝血-纤溶指标

PCOS组PT、APTT和TT、t-PA均小于健康组，FIB、D-D、PAI-1均高于健康组(P<0.05)。见表2。

表2 两组凝血-纤溶指标比较

2.3 PCOS组不同治疗方法患者凝血相关指标

不同治疗的PCOS患者治疗前PT、APTT、TT、FIB、D-D、PAI-1和t-PA比较均无差异(P>0.05)；治疗后，阿司匹林组PT 、APTT、TT和t-PA均升高，FIB、D-D、PAI-1均降低(P<0.05)，常规组仅D-D下降(P<0.05)，其余指标无明显变化(P>0.05)。见表3。

表3 两组PCOS患者治疗前后凝血相关指标比较

*与常规组治疗后比较 P<0.05

2.4 PCOS组不同治疗方法患者血清性激素及子宫内膜厚度、血流水平

治疗前，不同治疗的PCOS患者血清T、LH/FSH、子宫内膜厚度、子宫动脉RI及S/D水平比较无差异(P>0.05)；治疗后，两组T、FSH/LH及子宫动脉RI水平均降低，子宫内膜厚度、S/D均升高但阿司匹林组变化幅度大于常规组(P<0.05)。见表4。

表4 两组PCOS患者治疗前后血清性激素及子宫内膜厚度、子宫血流参数水平比较

2.5 PCOS组不同治疗方法患者排卵及妊娠情况

治疗后随访1年，两组排卵率无差异，临床妊娠率阿司匹林组高于常规组(均P<0.05)；获得妊娠患者中早孕流产率阿司匹林组低于常规组(P<0.05)，中期流产率两组无差异(P>0.05)。见表5。

表5 两组PCOS患者治疗后排卵及妊娠情况比较[例(%)]

2.6 不良反应

两组PCOS患者治疗期间均未出现明显不良反应，患者治疗依从性及耐受性均较好。

3 讨论

排卵障碍性不孕是PCOS最常见的症状之一，可能与内分泌功能紊乱、下丘脑-垂体-卵巢轴平衡失调引起，主要表现为FSH不足而LH过表达，颗粒细胞难以周期性合成雌激素，逐步导致排卵障碍甚至无排卵[7]。优质受精卵发育与子宫内膜同步协调性是影响排卵后受孕及妊娠维持的关键，即胚胎侵袭能力以及子宫内膜受容性是胚胎植入成功与否的决定性因素[8]。排卵后6～10d为着床“窗口期”，该阶段胚胎植入过程中子宫内膜对胚胎的接收与容纳能力称为子宫内膜受容性，性腺轴对其有精确调控作用[9]。临床主要依靠纠正内分泌代谢紊乱以及促排卵治疗本病，虽可获得较高的排卵率，但难以使子宫内膜与受精卵的发育协调，即对子宫内膜受容性改善有限，故临床治疗中常有高排卵、低受孕的现象[10]。

临床研究发现，PCOS不孕症患者存在不同程度的血栓前状态，主要表现为凝血-纤溶活性异常，出现血液高凝状态，导致子宫内膜局部血液异常，增加不孕、流产风险[11]；还有研究表明，子宫内膜血流灌注不足与子宫内膜受容性降低密切相关，不利于胚胎种植且将增加妊娠丢失风险[12]。本研究中，PCOS组PT、APTT和TT短于健康组，而FIB、D-D高于健康组，与孙倩等[13]报道一致。证实PCOS患者存在血栓前状态，使用抗凝治疗或可改善患者的生殖结局；PCOS组PAI-1高于健康组而t-PA 低于健康组。t-pA与PAI-1是一对促纤溶与抗纤溶物质，两者共同调节纤溶-凝血系统平衡，且与肥胖、激素、炎症及胰岛素水平等有关，已被证实t-pA降低和PAI-1升高可增加机体IR及血管疾病发生风险，而IR是PCOS的危险因素之一，故认为t-pA与PAI-1紊乱与PCOS相关[14]。

阿司匹林能够有效抑制血小板聚集，且可抑制前列腺素合成、减轻体内炎症反应而改善子宫内膜及子宫动脉血供状态，有效预防或组织蜕膜下血栓的形成[15]。已有研究发现，在PCOS患者的促排卵周期中加用低剂量阿司匹林有利于降低流产风险，且不增加胎儿或新生儿不良结局[16]。本研究中，PCOS患者治疗后阿司匹林组PT、APTT、TT和t-PA均升高，FIB、D-D、PAI-1均降低，而常规组仅D-D下降，阿司匹林组各项指标改善程度优于常规组，有利于减轻患者的血栓前状态。同时，治疗后T与LH/FSH比值阿司匹林组均低于常规组，提示应用小剂量阿司匹林辅助更有利于调节患者内分泌异常。

子宫内膜厚度是反映子宫内膜受容性的重要指标之一，通常认为厚度8～12 mm是胚胎着床的最佳厚度，厚度<8mm或>12mm时着床成功率将明显下降[17]。本研究中，PCOS患者治疗后两组子宫内膜厚度、子宫螺旋动脉S/D均升高，RI均降低，而阿司匹林组改善幅度优于常规组，提示应用小剂量阿司匹林辅助治疗PCOS性不孕能够更好地改善子宫内膜厚度及子宫血流情况，提高子宫内膜受容性，这对胚胎终止具有积极意义。随访结果显示两组排卵率差异不大，但阿司匹林组妊娠率较常规组提高，且在获得妊娠患者中阿司匹林组流产率更低，尤其是早期流产风险降低，与张凤敏等[18]报道基本一致。分析原因：应用小剂量阿司匹林可改善局部子宫内膜血流灌注水平，改善子宫内膜受容性，减少微血栓形成所致胚胎停育或先兆流产，故可提高妊娠率并降低早孕流产风险[19]。

综上所述，小剂量阿司匹林辅助治疗PCOS不孕能够更好地减轻患者血栓前状态，改善子宫内膜受容性，提高妊娠率并降低早孕风险，有一定应用价值。