人参固本口服液在肿瘤癌因性疲乏 治疗中的应用与优势

陈喜全，李广洲，刘超

1南阳市第二人民医院，南阳 473000；2 中药制药共性技术国家重点实验室，临沂 276006

癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是一种痛苦的、持续的、主观的、有关躯体、情感或认知方面的疲乏感或疲惫感，与患者近期的活动量不符，与癌症或癌症治疗有关，并且可妨碍患者的日常生活[1]。CRF的特点是预防难、发病快、程度重、病程长，且休息无法有效缓解[2]，严重疲乏的患者甚至会缩短生存时间[3]。数据显示，CRF的发病率约为65%，放化疗期间CRF的发生率高达80%～90%[4]。因CRF的发病机制较为复杂，西医暂无治疗CRF的特效药物，目前临床治疗主要以加强运动和心理干预为主，病情较为严重的患者推荐使用中枢兴奋剂。

以人参固本口服液为代表的中成药治疗CRF有一定疗效。人参固本口服液由人参、地黄、熟地黄、山茱萸、山药、牡丹皮、泽泻、茯苓、天冬、麦冬10味药材组成。网络药理学研究结果显示，人参固本口服液中共有61个活性成份，涉及223个作用靶点，对核心靶点进行分析可得到126条信号通路，涉及25条癌症相关通路、12条免疫相关通路等[5]。人参固本口服液具有的多成份、多靶点、多通路作用特点，使其不仅可有效缓解肿瘤患者的CRF症状，还有利于降低放化疗引起的不良反应发生率[6]。

1 CRF的发病机制

1.1 西医对CRF的认识

迄今为止，CRF的发病机制尚不完全明确。但有证据表明CRF与生理功能障碍之间存在关联[7]，包括：① 骨骼肌和线粒体功能障碍；② 外周免疫激活和炎性功能障碍；③ 肿瘤晚期恶病质导致的肌肉萎缩；④ 中枢神经系统功能紊乱。线粒体DNA或结构的变化、部分活性因子（ATP等）表达水平等在CRF的发生发展中起重要作用，同时外周系统中白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎症因子也参与CRF的发生。此外，肌肉代谢失调萎缩[8]、中枢神经系统功能失调（神经肽、下丘脑-垂体-肾上腺轴以及神经递质）可通过各种信号通路放大肿瘤患者的疲劳感。

1.2 中医对CRF的认识

东汉时期《说文解字》中就有“疲者劳也”的记载[9]。从中医角度看，CRF患者会出现全身衰退、无力、消瘦、虚弱、脏腑功能低下等一系列证候，且持续时间较长，多为2周以上，极大地影响了患者的精神、情绪、心理、体力等[10]，表现出乏力、气短、神疲、自汗、脉虚、心悸、失眠等症状，中医认为五脏功能衰退、气血阴阳亏损是CRF的主要病机，符合中医学虚劳的范畴[11]。虚劳是多种慢性衰证的总称，以五脏六腑虚证为主要临床表现，提示临床需五脏同调才能更好地缓解CRF症状。

2 CRF的临床治疗现状

2.1 西医治疗CRF的现状

CRF病因复杂，患者发病特征明显，西医目前尚无明确的特效治疗药物。临床多结合患者病情给予以改善症状为主的对症支持治疗[9]，例如心理疏导、运动辅助、睡眠干预及营养治疗。对于严重疲乏的患者，主要给予红细胞生成素以改善贫血症状、增加机体供氧量，但因其可能造成血栓等不良反应而未广泛应用。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布的指南指出[1]，排除其他可导致CRF的情况（如癌性疼痛、贫血等），患者可使用中枢兴奋剂（如哌甲酯），终末期患者可考虑使用皮质类固醇（泼尼松、地塞米松等）。

2.2 中医治疗CRF的现状

针刺、艾灸[12]、穴位按摩、服用中成药等干预手段均可有效缓解肿瘤患者的痛苦感。《中成药治疗癌因性疲乏临床应用指南》（2020年）[6]指出，中医药治疗CRF安全有效，相关处方汤剂或中成药都均可作为CRF的补充甚至替代治疗，且中成药使用便捷，在肿瘤的不同治疗阶段均可辨证使用，亦可与放疗、化疗等同时使用，减轻放化疗引起的不良反应。

刘宁宁等[13]研究发现补肾解毒方可有效降低晚期结直肠癌CRF患者的Piper疲乏量表和BFI-C量表的各维度评分及量表总分，且不良反应发生率与对照组比较无统计学差异。胡静温等[14]系统评价了健脾类方剂治疗CRF的临床疗效，Meta分析结果显示，与单纯化疗相比，健脾类方剂联合化疗可明显缓解患者的CRF症状且不受干预时间影响，还可改善中医证候、提高机体免疫功能。《中成药治疗癌因性疲乏临床应用指南》（2020年）对肺癌、胃癌、鼻咽癌、大肠癌相关性疲乏的循证医学证据进行了统计，并绘制了治疗CRF的中成药选药流程图[6]，见图1。

图1 治疗CRF的中成药选药流程图[6]

3 人参固本口服液的组方配伍及特点

3.1 人参固本口服液组方解析

人参固本口服液组方由《叶氏录验方》“人参固本丸”及《小儿药证直诀》的“六味地黄丸”化裁而来[15]，其特点是肾肺同调、补泻兼施、药效温和[16]，且10味药材皆为药食同源，安全性良好。该方具有滋阴益气、固本培元之效，以滋补肺、肾、脾为着力点，兼顾涵肝养心，既固气阴之本又清阳亢之热[17]，用于治疗阴虚气弱、虚劳咳嗽、心悸气短、骨蒸潮热、腰酸耳鸣、遗精盗汗、大便干燥。

人参与熟地配伍，有大补五脏气血精津之效，共为君药。人参大补元气，《神农本草经》云其“补五脏，安精神”，《本草蒙筌》称之“诸虚兼调，五脏俱补”。乃补五脏之气第一要药，兼可生津止渴。熟地黄善补五脏之阴，《本草正》云：“至若熟则性平……气味纯静，故能补五脏之真阴……诸经之阴血虚者，非熟地不可”。熟地填精补髓，滋阴补血之功甚佳，《本草纲目》称其“填骨髓，长肌肉，生精血，补五脏内伤不足，通血脉，利耳目，黑须发。男子五劳七伤，女子伤中胞漏，经候不调，胎产百病”。

山药、山茱萸、生地黄同为臣药，人参、熟地黄得三药之助，补五脏、益气阴之功尤佳。山药补脾养胃，生津益肺，补肾涩精；山茱萸补益肝肾，收涩固脱；生地黄清热凉血，养阴生津。山药与人参配伍可增补元气，与熟地黄、山茱萸配伍可增强固肾精之效：生地黄既可助熟地黄滋阴生津之功，又长于清泄虚热。

天冬、麦冬、茯苓、泽泻、牡丹皮俱为佐药。天冬、麦冬甘寒滋润，擅补心、肺、肾、胃之阴，可润肺止咳、滋肾清热、养心安神、除烦止渴，与生地黄配伍可增强滋阴清热之效。茯苓可利水渗湿、健脾宁心，与山药配伍健脾助运；泽泻可泄肾浊，并能减熟地黄之滋腻；牡丹皮清肝火，可助生地黄、二冬清热，并制山茱萸之温。茯苓、泽泻、牡丹皮三药寓泻于补，令邪去则补益之效益佳。

诸药配伍，气阴精津血同补，肺肝肾心脾同调，且补中寓泻，补而不滞，通而不破，久服而无滋腻碍胃之偏；方中药物多属药食同源，安全性好；制成口服液剂型便于吸收，口感较佳，对于虚劳久病者、需长时间服药者颇为适宜。

3.2 人参固本口服液作用靶点及优势

人参固本口服液具有促进机体内源性蛋白合成、预防免疫老化、升高白细胞等作用[5]。药理学研究结果显示，人参固本口服液有明显的抗疲劳、耐缺氧作用，可提高小鼠腹腔内巨噬细胞的吞噬功能、使失调的内分泌腺体功能恢复至生理平衡状态、提高机体免疫功能，还能提高小鼠血液及胸腺组织中的超氧化物歧化酶活力、降低血浆及脑组织中的丙二醛含量，发挥较强的清除自由基和抗脂质过氧化作用[18]；人参固本丸联合草还丹、二至丸可有效改善精神萎靡、筋骨乏力、记忆减退、性腺萎缩等症状，延缓D-半乳糖致衰老模型小鼠的衰老[19]。

人参固本口服液含有的多种有效成份可作用于多个靶点以改善CRF症状：① 调节能量代谢。人参皂苷Rg3可通过激活AMPK因子，增加线粒体数量、改善线粒体代谢功能，进而有效缓解CRF[20]；熟地黄对注意缺陷多动障碍模型自发性高血压大鼠前额皮质的线粒体结构和功能有保护作用，且可减少神经元凋亡[21]；山茱萸中的5羟甲基糠醛可调控线粒体介导的凋亡通路以及BCL-2家族成员的表达，进而抑制细胞凋亡[22]。② 降低炎症因子表达水平。人参皂苷Rb1可显著降低肿瘤恶病质相关的TNF-α和IL-6水平[23]；地黄、山茱萸、山药、泽泻、茯苓、牡丹皮配伍可调节脑内去甲肾上腺素、5羟色胺、5羟基吲哚乙酸、多巴胺等单胺类物质水平进而改善疲劳症状、提高运动耐力[24]；麦冬中的甾体皂苷、多糖等可调节IL-2、TNF-α、IL-6、γ干扰素及IL-10等炎性因子的表达[25]。③ 预防肌肉萎缩。JAK/STAT3信号通路是引起肿瘤恶病质肌肉萎缩的关键环节[26]。茯苓多糖可通过参与JAK1/STAT3途径，抑制高糖诱导人乳腺癌MCF-7细胞的增殖并促进其凋亡[27]；人参皂苷Rb1可通过抑制p38 MAPK/NF-κB信号通路，降低血清和肌肉中IL-1β、IL-6和TNF-α的表达水平，抑制炎症，从而减轻肌肉萎缩；山药水提物可显著提高骨骼肌组织中生肌调节因子MyoD、Mygenin 和MyH的表达、调节肌肉发生，以改善小鼠的肌肉功能障碍[28]。④ 调节机体免疫功能。人参固本口服液可促进机体内源性蛋白的合成、预防免疫老化、升高白细胞水平等。动物研究显示[16]人参固本口服液能提高小鼠腹腔内巨噬细胞的吞噬功能，使失调的内分泌腺体功能恢复至生理平衡状态，从而调节机体免疫功能。

临床研究证实，人参固本口服液可治疗诸多原因引起的疲乏气弱，有效提高肿瘤术后恢复期患者的生活质量[29]；肺结核复发、诊断为阴虚气弱者，口服人参固本口服液1个月后症状可缓解，2个月后症状消失[30]。因其良好的有效性和安全性，人参固本口服液已被《整合肿瘤学》《常见恶性肿瘤：中医药基础与临床的转化》《乳腺癌中西医结合诊疗专家共识》（2021年）等推荐应用于肿瘤CRF的预防和治疗。

4 小结

CRF不仅影响患者生活质量，严重者甚至会缩短生存时间。目前西医对CRF的改善暂无特效药物。人参固本口服液具有五脏同调、补泻兼施、药效温和、安全性高等特点，可通过调节能量代谢、降低炎症因子表达水平、预防肌肉萎缩、提高机体免疫功能等途径有效缓解患者体虚、盗汗、疲乏等症状，提高患者生活质量。

合理用药科普

人参固本口服液

人参固本口服液，中成药名。由人参、地黄、茯苓、牡丹皮、熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、天冬、麦冬组成。具有滋阴益气，固本培元的功效。用于阴虚气弱，虚劳咳嗽，心悸气短，骨蒸潮热，腰酸耳鸣，遗精盗汗，大便干燥。

注意事项

①忌油腻食物。

②服用本品同时不宜服用藜芦、五灵脂、皂荚或其制剂；不宜喝茶和吃萝卜，以免影响药效。③感冒患者不宜服用。④高血压患者慎用。⑤本品宜饭前服用。

⑥按照用法用量服用，小儿及孕妇应在医师指导下服用。

⑦服药2周或服药期间症状无改善，或症状加重，或出现新的严重症状，应立即停药并去医院就诊。

⑧对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。

⑨本品性状发生改变时禁止使用。

⑩儿童必须在成人监护下使用。

[11]请将本品放在儿童不能接触的地方。

[12]如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。

摘自中国医药信息查询平台