76例碘克沙醇致不良反应报告分析

张强，李晓莉，张晓方

河南中医药大学第一附属医院，郑州 450001

碘克沙醇为第3代非离子型二聚体的等渗性碘对比剂，广泛用于临床介入放射学操作。碘克沙醇相关不良反应（adverse drug reaction，ADR）主要为过敏反应，且大多较轻微，但患者仍有较小几率会发生休克、血压急剧变化等严重ADR。因此，本研究通过文献检索及收集本院药品不良反应上报系统中的案例报道，分析碘克沙醇致ADR的特点，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

查阅本院药品不良反应上报系统，收集所有关于碘克沙醇致ADR的患者信息，时间为数据库建库至2021年6月30日。在中国知网（CNKI）、万方数据库、维普中文科技期刊全文数据库，以“碘克沙醇”“不良反应”为关键词进行检索；在PubMed数据库，以“iodixanol”“drug-related side effects and adverse reactions” 为关键词进行检索。通过文献追溯进一步补充文献，检索时间为数据库建库至2021年6月30日。由2位研究者独立进行文献筛选，交叉核对后选定纳入分析的文献，遇到分歧时进行讨论。纳入标准：① 作者判定ADR与碘克沙醇相关的文献。② 患者基本信息、临床表现及治疗等资料相对完整的文献。③ 语种限汉语和英语的文献。排除标准：① 非病例报告类文献。② 重复发表或含重复病例的文献。③ 临床资料不完整的文献。

根据《碘对比剂血管造影应用相关不良反应中国专家共识》[1]，碘克沙醇导致的急性ADR发生于注射后1h内；迟发性ADR发生于注射后1h～1周内；晚迟发性ADR发生于注射1周后。根据《药品不良反应报告和监测管理办法》第六十三条规定，严重的ADR是指因服用药品引起以下损害情形之一的反应：① 导致死亡。② 危及生命。③ 致癌、致畸、致出生缺陷。④ 导致显著的或永久的人体伤残或器官功能的损伤。⑤ 导致住院或住院时间延长。⑥ 导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述情况的。

1.2 研究方法

采用Excel 2016软件对患者年龄、性别、ADR发生时间、ADR累及系统/器官和主要临床表现、治疗与转归等信息进行统计分析。

2 结果

2.1 年龄与性别分布情况

收集到关于碘克沙醇致ADR的相关文献42篇[2-43]，共涉及59例患者；收集本院药品不良反应上报系统中的17例患者，共计76例。其中，男性42例（55.26%），女性34例（44.74%）；年龄30～85岁，平均年龄（59.4±13.5）岁。具体见表1。

表1 碘克沙醇致ADR患者年龄与性别分布 n（%）

2.2 ADR发生时间

76例患者中，55例（72.37%）发生迟发性ADR，20例（26.32%）发生急性ADR，1例发生时间未详细描述，无患者发生晚迟发性ADR。其中，时间最短者为推注给药时即刻发生，时间最长者在用药后4天发生ADR；危及生命的ADR（如过敏性休克）主要发生在用药后1h内。1例74岁女性患者在行经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术中使用碘克沙醇，第4天发生剥脱性皮炎，采用地塞米松磷酸钠注射液静脉滴注、炉甘石洗剂外用治疗2周后好转；1例69岁男性患者行全脑血管造影术后第4天发生急性肾衰竭，经药物治疗和3次连续性肾脏替代治疗2周后好转。

2.3 ADR累及系统/器官及主要临床表现

76例患者共涉及临床表现82例次，其中皮肤及其附件系统损害最为常见（44例次，53.66%），全身性损害（13例次，15.85%）、神经及视觉系统损害（11例次，13.41%）次之，具体见表2。

表2 碘克沙醇致ADR累及系统/器官及主要临床表现

2.4 ADR的严重程度

本研究所纳入分析的病例均评价为严重的ADR报告，其中主要为导致住院时间延长（50例，65.79%）和危及生命（21例，27.63%）。

2.5 ADR的治疗与转归

76例患者中，除1例过敏性休克致死亡外，其余患者经停药、药物治疗及对症治疗后均好转或痊愈出院，其中药物治疗包括糖皮质激素类药物（地塞米松、甲泼尼龙、氢化可的松）联合抗组胺药物（氯雷他定、苯海拉明）等。需要注意的是，碘克沙醇导致严重性肾损伤时，可根据需要采用连续性肾脏替代疗法[16，25]。

3 讨论

3.1 碘克沙醇致ADR累及系统/器官及主要临床表现

碘克沙醇致ADR累及系统/器官以皮肤及其附件损害最为常见（44例次，53.66%），临床表现大多为皮疹、瘙痒、皮肤潮红及黏膜水肿等，症状较为轻微，与既往报道结果一致[44]。但本研究中仍有9例患者临床症状较为严重，包括4例急性泛发性发疹性脓疱病、2例剥脱性皮炎、1例重症多形红斑型药疹、1例生殖器疱疹、1例大疱性固定性药疹，医务人员应加强用药监测，提高警惕。

碘克沙醇导致的全身性损害以过敏性休克最为严重，应引起高度重视。本研究中有9例患者发生过敏性休克，其中1例最终死亡。碘克沙醇致过敏性休克的机制可能是由于肥大细胞和嗜碱性粒细胞等炎症细胞大量释放组胺等炎症介质，使血管通透性增加、支气管痉挛，血管中的液体迅速渗透到血管外组织，引起皮肤水肿、喉头水肿、肺水肿，全身血容量骤降，导致血压下降[41]。

此外，1例患者使用碘克沙醇后发生Kounis综合征。Kounis综合征的主要临床表现为冠状动脉痉挛、急性心肌梗死和支架内血栓形成，伴有嗜酸性粒细胞和/或肥大细胞浸润，其发病机制可能为过敏反应引起炎症介质合成、释放，从而导致周围血管扩张、血压降低、冠状动脉血流下降、心律失常、冠脉痉挛、冠脉粥样斑块糜烂、破裂或冠脉支架内血栓形成。Kounis综合征通常由药物、食物、环境或者其他诱因引起，对比剂、解热镇痛药物等是致其发生的主要药物因素[45]，提示临床中不能轻易忽视或漏诊由碘克沙醇引起的超敏反应，防止其进一步引发Kounis综合征。

3.2 碘克沙醇致ADR的发生时间

本研究中，55例（72.37%）患者发生迟发性ADR，与杭州市药品与医疗器械不良反应监测中心对碘克沙醇致ADR特点分析的结果相符[46]。此外，有57例（75.00%）发生于0～24h，因此建议临床在进行用药监护时，可适当延长监护时间至24h，密切观察患者状况，一旦出现ADR，及时处理。

3.3 碘克沙醇致ADR的预防和处理

本研究中，共有2例患者在使用碘克沙醇前进行了碘过敏试验，结果均为阴性但仍然发生了过敏性休克。该结果提示，碘过敏试验对碘克沙醇致ADR的预防价值仍需进一步验证。此外，《碘对比剂使用指南》（第2版）[47]以及《碘对比剂血管造影应用相关不良反应中国专家共识》[1]中提到，原则上不推荐进行碘对比剂过敏试验，因为碘对比剂过敏试验没有预测过敏样ADR发生的价值，甚至其本身也可能导致严重ADR的发生[48]。

建议临床使用碘克沙醇前将其加热至37oC，以提高患者的局部耐受性、降低ADR发生率。此外，用药前6～12h和用药后12～24h内均给予等渗氯化钠注射液或碳酸氢钠注射液进行水化，可降低血液黏滞度和渗透性，增加肾血流量，同时能抑制肾素-血管紧张素系统的活性，有效预防肾毒性[1，47]。本研究中，有3例患者发生对比剂肾病，其中1例术前和术后均未给予水化而发生了急性肾衰竭、1例术前未给予水化治疗而引起急性肾衰竭、1例给予氯化钠注射液充分水化后仍出现急性肾功能损伤，这可能与该患者造影剂用量较大、高龄、合并糖尿病、术前术后未停用二甲双胍等因素有关。二甲双胍在体内大部分以原形经肾脏排泄，与碘克沙醇主要排泄途径一致，可能会加重碘克沙醇导致的急性肾小管坏死。因此，欧洲泌尿生殖放射学会建议，肾功能不全患者造影前后48h内应停用二甲双胍[49]。

综上，碘克沙醇致ADR累及系统/器官广泛，且部分严重程度较高甚至危及生命，临床应引起高度重视，加强用药监测。建议将碘克沙醇加热至37oC以使其充分水化，减少ADR的发生，且适当延长用药监护时间至24h，做到早发现、早治疗。