坦索罗辛临床用药安全性评价分析

王冰洁，张歆*，翟淑越， 许莉莉，田月洁

1 淄博市药物警戒中心，淄博 255000；2 山东省药品不良反应监测中心，济南 250014

前列腺疾病是泌尿外科较为常见的疾病之一，目前较为常用的治疗手段为药物干预[1]。坦索罗辛为选择性α1肾上腺素受体拮抗药，其主要作用机制是选择性阻断前列腺、尿道和膀胱颈中的α1肾上腺素受体，松弛前列腺、尿道和膀胱颈平滑肌，从而改善良性前列腺增生症所致的尿急、尿频和排尿困难等症状[2]。目前，在我国上市的坦索罗辛包括盐酸坦索罗辛缓释胶囊和盐酸坦索罗辛口崩缓释片2种剂型，临床多用于治疗前列腺增生所致的排尿障碍。

不同企业生产的坦索罗辛的药品说明书中均有“可能出现与血压下降相伴随的一过性意识丧失、血压下降、体位性低血压”等相关药品不良反应提示，而血压下降导致的一过性意识丧失为严重药品不良反应，可能造成严重后果。因此，本研究通过检索国家药品不良反应监测系统，收集山东省近5年因坦索罗辛引发的药品不良反应病例进行数据统计分析，并对典型病例进行分析探讨，评估坦索罗辛导致血压降低的风险及影响因素，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

在国家药品不良反应监测系统检索山东省2017年1月1日～2022年6月30日使用坦索罗辛后引发的药品不良反应病例报告，依据《药品不良反应报告和监测管理办法》[3]规定，从5个方面进行关联性评价：用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系；反应是否符合该药已知的不良反应类型；停药或减量后，不良反应/事件是否消失或减轻；再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应；不良反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。评价等级为：肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价[3]。筛选关联性评价为肯定、很可能、可能的报告，纳入本次分析范围。

检索中国知网（CNKI）2000年1月1日～2022年6月30日的数据，以“坦索罗辛”“不良反应”“低血压”为关键词，筛选坦索罗辛治疗前列腺增生致药品不良反应的文献，汇总分析相关病例报道。

1.2 研究方法

采用Excel电子表格，对原患疾病、用药原因、用法用量、不良反应表现、转归等进行数据处理。使用SPSS19.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以±s表示。计数资料以n（%）表示，分析例数、例次、构成比等，采用卡方（χ2）检验。P<0.05为具有统计学差异。

2 结果

在国家药品不良反应监测系统中，检索出2017年1月1日～2022年6月30日山东省使用坦索罗辛后引发的药品不良反应的病例报告，共162例，所有报告中使用的药品剂型均为盐酸坦索罗辛缓释胶囊，未见有使用盐酸坦索罗辛口崩缓释片的不良反应病例报告。在CNKI中，未检索到相关个例报道。仅有2篇对比研究[4-5]，只是提示了坦索罗辛有致血压降低的风险，但并未对其进行评价和影响因素分析。

2.1 患者年龄分布

患者平均年龄（66.60±12.98）岁。按医学年龄划分标准[6]，18～44岁为青年，共10例（占比6.17%）；45～59岁为中年，共29例（占比17.91%）；60岁及以上为老年，共123例（占比75.93%，见表1）。前列腺增生为老年人多发，由于无法获取患者使用该药的实际情况，因此无法判断不同年龄段该药引发药品不良反应的发生率。

表1 患者年龄分布

2.2 原患疾病分析

162例患者中，单一泌尿系统疾病患者97例，由于同一患者可能患有多种疾病，因此涉及疾病105例次。合并患有泌尿系统及其他系统疾病患者65例，共涉及疾病132例次，其中泌尿系统疾病66例次、心血管系统疾病31例次，消化系统疾病13例次，呼吸系统疾病9例次，神经系统疾病5例次，内分泌系统疾病5例次，精神疾病1例次，生殖系统疾病1例次，免疫系统疾病1例次。见表2。

表2 原患疾病分布情况 例次

2.3 用药原因

162例患者中，使用坦索罗辛的原因主要为前列腺增生、前列腺炎及排尿困难[133例（82.10%）]；12例（占比7.41%）用于治疗泌尿系统结石（包括泌尿系结石、输尿管结石、泌尿系结石并感染，见表3）。坦索罗辛的药理作用机制是通过阻断α1受体，松弛尿道平滑肌，促进结石的排出。另有用药原因为治疗脑动脉狭窄、腰椎间盘突出伴坐骨神经疾病各1例。药品说明书中适应症仅有前列腺增生症引起的排尿障碍，存在一定的超适应症用药。

表3 用药原因分布

2.4 用法用量

坦索罗辛在不同企业的药品说明书中的用法用量为：成人每日1次，每次1粒（0.2mg），饭后口服。根据年龄、症状的不同可适当增减。162例患者中有157例（96.91%）用量为0.2mg，另有5例（3.09%）用量高于0.2mg（4例0.4mg、1例0.5mg、1例1mg），所有病例均为每日1次口服给药。给药途径和频率符合说明书要求，存在超剂量用药情况。由于信息收集的局限性，无法获取患者精确的服药时间。

2.5 药品不良反应的临床表现

162例病例中，由于同一患者可能有多个药品不良反应表现，因此涉及药品不良反应227例次，主要表现为头晕（41例次），其次为低血压相关症状（26例次）、皮疹（19例次），三者共占37.89%。见表4。

表4 药品不良反应的临床表现情况（以例次由多到少排序） n（%）

162例病例数据中，同一患者均只有1种低血压症状，因此出现低血压症状（包括低血压11例、体位性低血压6例、动脉血压降低3例、直立性低血压2例、晕倒1例、休克1例、失去知觉1例、晕厥1例）26例，占比16.05%。其中出现低血压致一过性意识丧失5例，分别是晕倒1例、晕厥1例、休克1例、失去知觉1例、短暂性脑缺血发作1例。

2.6 转归情况

162例患者中，药品不良反应最终转归情况为83例好转，77例痊愈，1例未好转（该患者服用坦索罗辛药物后出现恶心症状，评估患者病情后，仍需继续服药治疗，至报告时未停药，药品不良反应症状仍存在），1例不详。提示坦索罗辛引发的药品不良反应转归良好。

2.7 低血压风险因素分析

26例出现血压降低的患者平均年龄（73.69±12.83）岁，远高于全部病例的平均年龄。年龄最小42岁，最大89岁，其中23例（88.46%）患者在60岁以上。提示出现血压下降症状患者占比随着年龄的增长而增加。

对合并多系统原患疾病患者和单一泌尿系统原患疾病患者是否出现血压降低进行χ2检验（见表5），多系统疾病患者与单纯仅患泌尿系统疾病者使用坦索罗辛治疗时，可能引发血压降低的症状具有统计学差异（P=0.004），合并多系统疾病患者出现血压下降病例数百分比为10.49%，单一泌尿系统疾病患者出现血压下降病例数百分比为5.56%，提示患泌尿系统疾病同时合并患有其他系统疾病是坦索罗辛引发血压降低的高风险因素之一。

表5 原患疾病与血压下降情况分布 n（%）

所有出现低血压相关症状的患者的给药剂量、给药途径和给药频率均符合说明书要求。血压降低病例中出现休克、晕倒、晕厥、意识丧失、摔倒的病例共5例。可获取到具体服药时间的有3例，其中2例为20∶00以后服药，另1例连续2天出现晕厥症状，其服药时间一次为午饭前，一次为早饭前，药品不良反应发生时间均在服药后1h左右。已知具体用药时间的严重血压下降者均未按照说明书要求的饭后服药。分析药品不良反应发生时间，2例发生在晨起，1例为午休后起床，另2例发生在空腹服药后1h左右。提示在长时间休息后站立或者空腹服药，可能会增加发生严重体位性低血压的风险。

2.8 数据监测情况

162例坦索罗辛引发药品不良反应病例中，药品不良反应发生群体以老年人为主，可能与前列腺疾病多发于老年人有关。出现血压下降的患者平均年龄远高于全部药品不良反应病例的平均年龄。在临床使用中存在一定的不规范情况，如超适应症用药、超剂量、用法不规范等。药品不良反应主要表现为头晕、低血压相关症状、皮疹等，严重的药品不良反应均为血压降低引发的一过性意识丧失。59.88%（97/162）的患者仅患泌尿系统疾病，40.12%（65/162）的患者患有多系统疾病。通过χ2检验测得患多系统疾病者与单一患有泌尿系统疾病者使用坦索罗辛后血压降低的发生率具有统计学差异。5例出现一过性意识丧失的病例，3例发生在休息后起床，2例发生在空腹用药1h后。

3 典型病例

监测数据中1例严重体位性低血压致摔倒的病例极具有代表性。联系病例上报单位，对该病例的整个病程信息进行补充完善，作为典型病例进行讨论。

3.1 病例基本情况

患者，男性，71岁，4个月以来无明显诱因出现食欲不振伴体重减轻（约5kg），到某院就诊。门诊查体以“消瘦”收入院，作进一步检查。患者无反酸、烧心，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无黑便，无头痛、头晕、复视及黑矇，无胸闷、胸痛。既往史：平素身体健康情况良好，无高血压、糖尿病、冠心病病史，无传染病史，无食物、药物过敏史。入院查体：体温36.2℃，心率68次/min，呼吸17次/min，血压127/69mmHg；心脏、肝肾功能均正常；无脑血管病，运动功能正常。患者夜间尿急、尿频症状明显，夜尿次数偏多，影响睡眠，前列腺特异抗原（PSA）检查为阴性，结合患者泌尿系彩超检查诊断为良性前列腺增生症。

入院第4天，患者午后禁食，于当晚22∶00开始服用复方聚乙二醇电解质散，进行胃镜和结肠镜检查准备。入院第5天，早晨7∶00查体：体温35.9℃，心率77次/min，呼吸 19次/min，血压 116/75mmHg。8∶30医师开始行电子胃肠镜检查，结果示萎缩性胃炎、结肠息肉，行内镜下结肠黏膜切除术（EMR）。 患者内镜治疗结束后，给予常规补充电解质及补液治疗。当日下午16∶00测血压 113/72mmHg，心率81次/min，无明显不适。内镜治疗当日患者未进食，静脉给予肠外营养支持治疗。医师开具盐酸坦索罗辛缓释胶囊（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20050392，规格0.2mg），用于改善前列腺增生引起的尿急、尿频症状。当晚20∶30左右护士遵医嘱发药盐酸坦索罗辛缓释胶囊1粒（0.2mg），嘱患者服用，并看患者服药到口。

入院第6天，患者凌晨1点左右如厕时突然晕倒，头部着地，左侧枕部头皮血肿伴血液外渗，医护人员急抬患者上床，上床后患者意识已清醒，呼之能应，测血压81/50mmHg，心率91次/min，立即给予0.9%氯化钠溶液500ml静脉滴注，头皮血肿外渗给予外科处理，2h后血压升至112/63mmHg，心率降至72次/min。患者头晕症状缓解，颅脑计算机断层扫描术（CT）检查示无脑出血。入院第7天，患者述已无明显疼痛及其他不适，生命体征平稳。

3.2 病例分析

本例患者服用的盐酸坦索罗辛缓释胶囊规格为0.2mg。药品说明书中记载：①适应症：前列腺增生症引起的排尿障碍。②用法用量：成人每日1次，每次1粒（0.2mg），饭后口服。③说明书中特别警示：盐酸坦索罗辛缓释胶囊有可能出现与血压下降相伴随的一过性意识丧失。提示用药过程中应充分观察，出现异常情况时，应停药并采取适当的处理措施。

患者发生了药品不良反应，晕倒导致摔伤，考虑几方面原因：①该患者近4个月以来纳差、消瘦明显，机体处于营养不良状态，血压水平偏低。患者进行胃肠镜检查前，口服聚乙二醇电解质散进行导泻，清洁肠道，机体有明显脱水情况，血容量较低。②患者进行胃肠镜检查，并进行肠道息肉切除。当日未进食，患者体能消耗较大，只是静脉给予营养支持治疗，且患者处于血流动力学不稳定的状态，容易出现体位性低血压。③盐酸坦索罗辛缓释胶囊说明书要求该药物餐后服用，而患者是空腹服用。食物能减慢药物吸收的速度，降低药物吸收的程度，空腹服用后血药浓度峰值较高，可阻滞外周血管α1受体，扩张容量血管，易诱发患者低血压的发生[7]。

4 讨论

4.1 老年患者用药问题

良性前列腺增生在中老年人中较为高发。有研究指出，前列腺炎会对近半数的男性造成不利的影响和困扰[4]，严重时可影响患者生活质量。治疗上，目前多选用药物治疗，其中坦索罗辛为最常用药之一。α1肾上腺素受体除了分布在肾脏、前列腺、膀胱管括约肌外，还在脑、心脏、血管等，其在血管平滑肌激动后的主要效应为血管收缩。使用坦索罗辛阻断后，血管舒张，导致外周血容量增加，血压下降，在体位发生变化时可能会诱发低血压[8]。本研究显示，出现血压下降的患者平均年龄远高于全部药品不良反应病例的平均年龄。对于老年患者来说，防止摔倒的要求更为迫切，意识丧失情况下的摔倒风险更高。老年人使用坦索罗辛更容易发生头晕等体位性低血压反应，易发生跌倒，引发骨折等严重并发症[9]。相关研究认为[10]，坦索罗辛在首次使用时尤其易引起低血压的发生，甚至可诱发严重不良反应。提示临床应用坦索罗辛时，应关注高风险人群，尽量减少不良反应的发生。

4.2 多系统疾病患者用药问题

本研究中，多系统疾病患者与单纯仅患泌尿系统疾病患者在使用坦索罗辛治疗后，可能引发血压降低的症状具有统计学差异。而多系统疾病在治疗过程中，用药相对复杂，疾病本身也可能会影响药物的代谢。本研究中有5例一过性意识丧失病例，3例药品不良反应均发生在休息后起床时，此时防范意识差，摔倒易出现严重后果。因此，在使用坦索罗辛时，应加强对患者血压的监测，并加强患者用药前教育。尤其是在家自行服药的患者，药师应注意嘱其休息后站立时要动作缓慢，尽量手扶身边可支撑物，避免出现体位性低血压后摔倒。

4.3 超适应症、超用法用量用药问题

本研究显示，在临床坦索罗辛的使用绝大多数符合说明书要求的适应症范围和给药剂量，但仍存在一定的超适应症、超剂量用药。由于无法获取到全部病例的具体服药时间，无法对是否饭后服药进行统计。已知用药时间的3例出现一过性意识丧失的病例中，2例患者空腹用药。患者均未按说明书要求饭后服药，且血压降低出现在用药后1h左右，提示空腹服药可能会增加严重血压降低的风险。因此，坦索罗辛在临床使用过程中适应症范围和给药剂量相对规范，但在患者具体服药时间的细节把控上还需加强。

4.4 规范用药的相关问题及展望

临床常见的用药错误主要表现在临床医师的处方错误、药师调剂差错以及护士给药错误3个环节，这需要医药护密切配合，任何一方出现差错，都有可能给患者造成损害。临床医师在开具药品时，需要对患者个体情况作一个评估，了解患者的肝肾功能状况和机体药物代谢水平，根据药物的药动学特点，选择合适的药物剂型、剂量和用药时间，以保障用药的安全有效，减少或避免药品不良反应的发生。空腹服用盐酸坦索罗辛缓释胶囊属于不规范用药，其发生药品不良反应的风险增加。因此，应加强对患者可能引起血压下降甚至跌倒的风险予以充分告知和警示，并加强用药期间血压监测。药师参与临床合理用药管理，尤其应加强对于高风险情况下的临床合理用药的培训和管理。《医疗机构处方审核规范》[11]明确要求：①药师是处方审核工作的第一责任人。药师应当对处方各项内容进行逐一审核。②经药师审核后，认为存在用药不适宜时，应当告知处方医师，建议其修改或者重新开具处方。③药师发现严重不合理用药或者用药错误时，应当拒绝调配，及时告知处方医师并记录，按照有关规定报告。通过医药护的共同配合，不断提高临床安全用药水平。