Ⅱ期结直肠癌患者术后肝转移的危险因素分析及其列线图预测模型研究

黄理哲

结直肠癌是临床常见的消化道恶性肿瘤，近年来发病率逐年增加，其治疗方式以根治性切除术为主，术后辅以化疗或靶向治疗，但患者术后易发生病灶转移或复发，导致患者死亡[1-3]。肝转移是最常见的远处转移位置，约三分之一的结直肠癌患者在3年内出现肝转移[4]，对于TNM分期为Ⅱ期的结直肠癌患者，肿瘤已突破肠壁的固有肌层，达浆膜下层甚至肠壁全层，术后发生肝转移的风险更高[5-6]。因此探讨结直肠癌患者术后发生肝转移的危险因素，并构建风险预测模型，对降低术后肝转移发生率，改善患者预后具有重要意义。本研究的目的在于探讨影响患者术后肝转移的影响因素，并构建列线图预测模型。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月—2018年7月于我院行根治性切除术治疗的结直肠癌患者156例，其中男性85例，女性71例；患者年龄46～75岁，平均年龄（58.05±10.76）岁。纳入标准：1）患者行结直肠癌根治术，术后经组织病理学检查确诊为结直肠癌；2）术后分期为Ⅱ期；3）临床资料完整。排除标准：1）非原发结直肠恶性肿瘤或合并其他恶性肿瘤；2）伴有心肺功能障碍无法实施手术者；3）肠穿孔、出血或腹腔肿胀者。

1.2 方法 收集患者性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤大小、肿瘤分期、分化程度、手术方式、术后化疗方案及脉管瘤栓、周围神经浸润情况等临床资料，并检测患者术前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）水平。

1.3 随访 对纳入研究患者采用电话问询、门诊复查、病历查询等方式随访，随访时间5～36（23.00±9.25）个月，随访终点为患者死亡或肿瘤发生转移，根据随访期间患者肝转移发生情况将其分为无肝转移组（97例）和肝转移组（59例）。

1.4 统计学处理 数据利用SPSS 23.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用多因素Logistic回归分析结直肠癌患者行根治性切除术后发生肝转移的危险因素，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后3年无肝转移生存情况 术后3年，共59例患者出现肝转移，97例无肝转移，3年无肝转移生存率为62.18%（97/156）。

2.2 Ⅱ期结直肠癌患者术后肝转移的单因素分析两组肿瘤直径、分化程度、T分期、术前CEA水平及脉管瘤栓差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者性别、年龄、肿瘤位置、病理类型、周围神经浸润、手术方式、术后辅助化疗方案差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 Ⅱ期结直肠癌患者术后发生肝转移的单因素分析

2.3 Ⅱ期结直肠癌患者术后发生肝转移的多因素Logistic分析 将单因素分析中具有统计学差异的因素进行赋值（肿瘤直径 ：≤3.0 cm=0，＞3.0 cm=1；分化程度：高分化=0，中分化=1，低分化=2；脉管瘤栓：否=0，是=1；T分期：T1～T3=0，T4=1；术 前CEA水 平：≤6.5 ng/mL=0，＞6.5 ng/mL=1），采用似然比前进法对变量进行筛选，用多因素非条件Logistic回归进行分析。结果显示，肿瘤直径大、T分期高、脉管瘤栓及术前CEA水平高为结直肠癌患者术后发生肝转移的独立危险因素（P＜0.05），肿瘤分化程度高为结直肠癌患者术后发生肝转移的保护因素（P＜0.05），见表2。

表2 Ⅱ期结直肠癌患者术后发生肝转移的多因素Logistic分析

2.4 列线图模型构建 基于多因素分析中筛选出的Ⅱ期结直肠癌患者术后肝转移的独立危险因素，采用R语言统计软件建立术后肝转移失败风险预测模型，在列线图总分部分确定得分所在的点并做垂直线，垂直线与术后不同时间点肝转移的横轴交点即为结直肠癌患者术后肝转移的概率，见图1。

图1 结直肠癌患者术后肝转移的列线图风险预测模型

2.5 模型评价 列线图模型的校准曲线显示平均偏离量为0.016，预测概率较好拟合实际概率，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示差异无统计学意义，校准度高（图2）。预测模型在GiViTI校准曲线带的80%～90%置信区间区域均未穿过45°角平分线(P=0.180)，模型的预测概率与实际观测概率接近，具有较强的一致性（图3）。预测模型的决策曲线见图4，显示模型远离极端曲线，净获益率高，安全可靠，实用性强。

图2 预测模型的校准曲线图

图3 预测模型外部验证人群GiViTI校准曲线带

图4 预测模型的决策曲线分析图

3 讨论

3.1 结直肠癌患者术后肝转移现状 肝脏是结直肠癌血行转移的主要靶器官，约50%的结直肠癌患者在整个病程中出现肝转移[7]，虽然目前通过手术切除可治愈结直肠癌，但进展期结直肠癌术后仍有部分患者出现复发和转移，发生肝转移的结直肠癌患者预后极差，5年生存率低于12%[8-9]。对于Ⅱ期结直肠癌患者，随着肿瘤浸润深度的增加，术后出现复发转移的风险更高[10]。因此，探讨Ⅱ期结直肠癌患者术后肝转移的影响因素，在改善患者预后，提高患者术后生存率方面具有重要意义。本研究纳入的156例患者中，共59例患者术后3年发生肝转移，占比为62.18%。

3.2 结直肠癌患者术后发生肝转移的影响因素结直肠癌术后肝转移是导致患者死亡的主要原因，本研究单因素分析结果显示，肿瘤直径、分化程度、T分期、脉管瘤栓及术前CEA水平均与结直肠癌患者术后发生肝转移有关。多因素Logistic回归分析结果显示，肿瘤直径大、T分期高、脉管瘤栓及术前CEA水平高为结直肠癌患者术后发生肝转移的独立危险因素，肿瘤分化程度高为结直肠癌患者术后发生肝转移的保护因素。Dai等[11]的研究表明，肿瘤大小是浸润型结直肠腺癌患者总生存期和无病生存期的独立危险因素，患者肿瘤增大将直接导致结直肠组织浸润程度增加，促使肿瘤细胞穿过浆膜层，从而导致患者复发[12]。本研究发生肝转移的结直肠癌患者肿瘤分化以中分化和低分化为主，结直肠癌组织分化程度越低，肿瘤的恶性程度越高，癌细胞增殖、侵袭和迁移能力越强，增加其转移复发的风险[13]。结直肠癌T分期可反映肿瘤浸润深度及其对周围结构的侵犯范围，对于患者预后判断具有重要价值[14]，研究表明[15]，在淋巴结分期相同的情况下，随着肿瘤浸润深度的增加，T1-T4肿瘤的生存优势逐渐降低。CEA是由大肠癌细胞分泌的膜糖蛋白，是广谱性的肿瘤标志物，在消化道恶性肿瘤诊断方面具有较高的价值[16]，有研究表明[17]，在结直肠癌肝转移患者中，CEA的阳性率为40%～50%，是患者术后复发的重要危险因素。

3.3 列线图预测模型 基于影响结直肠癌患者术后肝转移的独立危险因素，本研究建立了列线图模型，采用校准曲线和决策曲线对模型的预测效能进行评价，结果显示预测值与实际观测值接近，模型预测的准确度较高。相比于单一的影响因素，预测模型可较好地识别肝转移高危患者，对于研究结果的临床应用具有较好的推动作用。

3.4 本研究的局限性 研究存在一定的不足之处：1）研究对象的选择来源于单个中心，所收集的潜在预测变量种类受临床实际限制；2）本研究通过回顾性病例分析建立预测模型，临床资料收集受限，未进一步在前瞻性队列研究中进行验证。今后还需继续完善相关研究，如延长随访时间、增加影响因素的数据收集等，为今后临床指导工作提供依据。

综上所述，肿瘤直径大、T分期高、脉管瘤栓及术前CEA水平高为结直肠癌患者术后发生肝转移的独立危险因素，肿瘤分化程度高为结直肠癌患者术后发生肝转移的保护因素，所构建的列线图预测模型对识别肝转移高危患者具有一定价值。