不同雷珠单抗玻璃体腔注射方案治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的疗效及其对黄斑血流密度的影响

陈冬军，刘彦，陈建华

(北京老年医院眼科，北京 100095)

视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)是常见的视网膜血管疾病之一，发病率达到0.3%～0.6%[1]。黄斑水肿(macular edema，ME)是BRVO的常见并发症，也是造成患眼视功能降低的主要原因，若不及时干预可导致重度视力丧失甚至失明。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是诱发ME的重要效应分子，而予以抗VEGF药物玻璃体腔注射能够有效缓解ME，改善患者视力，已成为临床对于BRVO继发ME的一线治疗手段[2-3]。雷珠单抗是一种抗VEGF药物，能够阻断VEGF与其受体之间的结合，抑制血管生成，进而减轻ME[4]。目前，雷珠单抗对BRVO继发ME的疗效已得到广泛证实，然而其治疗方案仍未形成统一意见[5-6]。既往临床倡议每月予以雷珠单抗注射3次后再实施按需(pro re nata，PRN)治疗方案[7]；但新近研究[8]表明，予以1次雷珠单抗注射后实施PRN同样能够达到良好治疗效果。出于经济、依从性等因素的考虑，在确保治疗效果的前提下，尽可能减少抗VEGF药物的使用是研究的重要方向。目前，雷珠单抗1+PRN与3+PRN在国内人群中的对比研究报道尚少。为此，本研究选取BRVO继发ME患者作为研究对象，比较雷珠单抗1+PRN与3+PRN的治疗疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2019年1月至2020年10月就诊于北京老年医院的BRVO继发ME患者80例。根据雷珠单抗治疗方案不同分为3+PRN组(n=42)与1+PRN组(n=38)。纳入标准：(1)单眼BRVO继发ME，对侧眼无异常；(2)年龄≥18岁；(3)光相干断层扫描(OCT)显示中央视网膜厚度(CRT)>250 μm，黄斑中心凹形态消失；(4)既往未进行抗VEGF药物治疗；(5)随访至少6个月。排除标准：(1)其他视网膜疾病所致的ME；(2)既往有激光光凝治疗史或眼内手术史者；(3)严重白内障患者；(4)合并青光眼、糖尿病视网膜病变等对视力有严重影响的眼部疾病者；(5)OCT图像质量差者。

1.2 治疗方案

(1)3+PRN组：患者自第1次注射雷珠单抗起，前3个月每月1次雷珠单抗玻璃体注射，0.5 mg/次，共3次，之后采取每月PRN治疗原则，当达到再治疗标准时实施注射治疗；(2)1+PRN组：患者仅于首次进行1次雷珠单抗注射，然后立即采用PRN，在达到再治疗标准时进行注射治疗。PRN治疗标准：验光后视力下降大于5个字母或者CRT>250 μm。患者均随访6个月。

1.3 观察指标

比较两组治疗前和治疗后1、3、6个月时最佳矫正视力(BCVA)、CRT，采用国际标准对数视力表进行BCVA检查，以最小分辨角对数(logMAR)进行换算，CRT采用OCT机器自带软件进行测量。比较两组黄斑中心区血流密度参数；通过光学相干断层扫描血管成像(OCTA)检查测定，仪器为RTVue-XR AngioVue OCT仪(美国)，光源波长为840 nm，频宽为45 nm，扫描范围为3 mm×3 mm，由系统软件自动识别并测量浅层毛细血管丛(SCP)、深层毛细血管丛(DCP)血流密度。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组性别、年龄和基线CRT、BCVA对比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组视力变化比较

治疗前，两组BCVA水平相当(P>0.05)；治疗后，两组BCVA随着时间延长逐渐改善(P<0.05)；两组间各时间点对比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 两组 CRT变化比较

治疗前，两组BCVA水平相当(P>0.05)；治疗后，两组BCVA随着时间延长逐渐改善(P<0.05)；两组间各时间点对比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 两组BCVA变化比较

表3 两组CRT变化比较

2.4 两组血流参数比较

相比治疗前，两组黄斑中心凹SCP和DCP血流密度均下降(P<0.05)，但两组间对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表4及表5。

表4 两组黄斑中心凹SCP血流密度变化比较

表5 两组黄斑中心凹DCP血流密度变化比较

2.5 两组注射次数及不良反应比较

随访期内，1+PRN组注射(3.42±0.78)次，3+PRN组注射(3.64±0.85)次，两组差异无统计学意义(P>0.05)。不良反应方面：3+PRN出现一例注药后结膜下出血，予以对症干预后得以恢复正常；两组均未发生其他眼部不良反应。

3 讨论

抗VEGF药物能够促进ME吸收及视网膜无灌注区的再灌注[9]。雷珠单抗作为经典的抗VEGF药物，在ME治疗中疗效已得到广泛验证[5-6]，治疗方案得以发展。目前，3+PRN与1+PRN是应用最多的治疗方案，相比原始的每月1次雷珠单抗玻璃体腔注射，其旨在保证疗效的前提下减少治疗次数和治疗费用，但目前国内关于3+PRN与1+PRN治疗方案的差异的研究报道尚缺乏。本研究通过回顾性分析80例BRVO继发ME患者临床资料发现，治疗后，3+PRN组与1+PRN组BCVA随着时间延长逐渐改善，且两组间各时间点对比差异无统计学意义，说明两种治疗方案对提升视力的效果相当。既往研究[10]指出，患者前3个月为治疗核心期，患者视力会恢复会达到1个平台期。本研究中，尽管1+PRN组注射次数较少，但视力恢复与3+PRN组无明显差异，提示核心治疗期予以PRN也有着较好的视力提升。Wang等[11]表明，相比接受1+PRN方案的患者，3+PRN组患者视力虽有提升，但差异不显著；Ito等[12]报道，BRVO患者采取1+PRN方案获得的视力恢复并不逊于3+PRN方案；Miwa等[13]也证实，雷珠单抗1+PRN方案与3+PRN方案治疗BRVO的疗效相当，均与本研究结果相符。但也有研究[14]表明，3+PRN能够获得较大的视力提升，推测其原因可能在于核心治疗期连续进行3次注射能够巩固雷珠单抗的疗效，从而实现较好的视力改善。不同研究结果存在差异可能与研究对象、视功能损伤程度以及随访时间长短不同有关。

视网膜厚度是评估眼底病变程度的重要指标[15]，本研究显示，两组治疗后CRT随着治疗时间延长均逐渐下降，但组间对比差异无统计学意义，提示3+PRN与1+PRN均可降低视网膜厚度，对减轻ME的效果相当。此外，本研究显示，两组随访6个月时，注药次数对比差异无统计学意义，推测尽管1+PRN组在核心治疗期间注药次数减少，但后续治疗仍需通过增加注药次数来保证理想疗效。仅从视力、黄斑消退等仍难以判断何种方式更优。OCTA是一种通过监测血流信号来反映视网膜血管重建状况的技术，能够清晰呈现黄斑区血管形态，尤其是DCP，并可对视网膜血管密度进行定量测定[16]。既往研究[17-18]表明，借助OCTA来评估BRPO患者微血管变化，对于BRVO疗效的随访有着重要意义。关于抗VEGF药物的疗效，既往多聚焦于视力恢复和ME的消退。本研究除观察患者视力恢复以外，还对黄斑区黄斑中心凹SCP、DCP血流密度进行评估，以更加全面地进行疗效评价，结果显示：两组黄斑中心凹SCP、DCP血流密度随着治疗时间延长而降低，但组间对比差异无统计学意义，说明两种治疗方案对黄斑血流密度的影响相当，这也验证两种方案疗效相当。

本研究还显示，随访期内，3+PRN组出现1例注药后结膜下出血，予以对症干预后得以恢复正常，两组均未发生其他眼部不良反应。这说明两种治疗方案均有较好的安全性。本研究存在不足：作为回顾性研究，样本量较小，且随访时间较短(6个月)，关于不同雷珠单抗注射治疗方案对BRVO继发ME的疗效有待大样本、长时间随访的前瞻性随机对照研究进一步验证。

综上，1+PRN与3+PRN雷珠单抗治疗方案治疗BRVO继发ME，均能够有效提高患者视力，减轻黄斑水肿，改善黄斑区血流，二者疗效相当，且安全性较高。