环磷酰胺联合波生坦对结缔组织病-肺间质病变合并肺动脉高压患者的临床疗效

罗 寰，陈苗苗，赵 悦，任占芬，杨金良，郑学军，武雪亮

1 河北北方学院附属第一医院风湿免疫科，河北 张家口 075000

2 河北北方学院附属第一医院血管腺体外科，河北 张家口 075000

结缔组织病是指累及全身结缔组织的一类疾病，可累及全身多系统，随着病情进展，患者可出现肺间质病变、肺动脉高压（pulmonary arterial hypertention，PAH）、肺栓塞等并发症[1-3]。其中，肺间质病变合并PAH是结缔组织病最危重的一种并发症，可导致患者活动耐力严重下降，心功能、肺功能受损，预后不良[4]。关于结缔组织病-肺间质病变合并PAH的治疗，目前尚无特效疗法[5]，以抗炎、抗纤维化等治疗为主，以免疫调节剂、激素类药物为主要常用药物。环磷酰胺是常用的免疫抑制剂，主要用于儿童肾病综合征、系统性红斑狼疮、严重类风湿关节炎等自身免疫性疾病的临床治疗[6]，但对于PAH无直接作用，对结缔组织病-肺间质病变患者合并PAH的疗效欠佳。波生坦是治疗各种原因所致PAH的重要靶向药物，对于结缔组织病及Ⅲ期、Ⅳ期原发性PAH均具有确切的治疗效果[7-9]。本研究采用环磷酰胺联合波生坦治疗结缔组织病-肺间质病变合并PAH，旨在评估这一联合用药方案的临床疗效及安全性，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年6月至2020年4月河北北方医院附属第一医院收治的160例结缔组织病-肺间质病变合并PAH患者。纳入标准：（1）符合《特发性肺（间质）纤维化诊断和治疗指南（草案）》[10]、《中国肺高血压诊断和治疗指南2018》[11]、2008年版《内科学》[12]中关于结缔组织病-肺间质病变和PAH的诊断标准，肺动脉收缩压≥40 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；（2）年龄≥18岁。排除标准：（1）处于妊娠期、哺乳期等特殊生理时期；（2）合并哮喘、支气管炎、肺癌、慢性阻塞性肺疾病等其他呼吸系统病变；（3）其他原因导致的PAH；（4）合并其他恶性肿瘤、心脏疾病或心功能不全；（5）处于心、脑血管意外事件急性期，外科手术或严重创伤后14 d以内；（6）处于感染性疾病急性期，各种慢性炎性急性发作期；（7）3个月内有相关治疗史或正在参与其他相关研究；（8）合并认知功能障碍、精神科疾病而无法配合治疗及随访。采用随机数字表法将160例结缔组织病-肺间质病变合并PAH患者分为单纯组和联合组，各80例。单纯组患者给予环磷酰胺治疗，联合组患者给予环磷酰胺联合波生坦治疗。单纯组中，男性24例，女性56例；年龄34～58岁，平均（46.78±6.92）岁；结缔组织病类型：系统性红斑狼疮31例，系统性硬皮病27例，皮肌炎11例，类风湿关节炎9例，原发性干燥综合征2例。联合组中，男性23例，女性57例；年龄33～59岁，平均（46.89±7.09）岁；结缔组织病类型：系统性红斑狼疮32例，系统性硬皮病28例，皮肌炎10例，类风湿关节炎11例，原发性干燥综合征1例。两组患者的性别、年龄、结缔组织病类型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审批通过，所有患者均知情并自愿签署知情同意书。

1.2 治疗方法

单纯组患者治疗第1天起给予醋酸泼尼松片，40 mg/d，主要症状未见明显缓解者可增加用量，最高剂量至80 mg/d，口服，连续治疗6周后按照每周5 mg逐渐减量，直至服药剂量维持于10 mg/d。于治疗第1天开始同时给予环磷酰胺每次0.6 g，静脉滴注，每周1次；每次治疗前均行血常规检查，白细胞计数低于3×109/L则暂停用药，待白细胞计数恢复正常后再继续治疗。当患者肌力明显改善或环磷酰胺的累计总使用剂量达到10 g时，将治疗的间隔时间逐渐延长为每2～4周治疗1次，用药总量达20～30 g时停止治疗，共治疗6个月。

联合组在单纯组治疗方案的基础上联合应用波生坦，每次62.5 mg，每天2次，口服，共治疗6个月。

1.3 观察指标

比较两组患者治疗前后的临床指标：肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure，PASP）、Borg呼吸困难评分、高分辨率计算机断层扫描（high resolution computer tomography，HRCT）评分、六分钟步行试验（6 minute walking test，6MWT）；心功能指标：左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、舒张早期充盈速度与舒张晚期充盈速度比值（early diastolic filling velocity/late diastolic filling velocity，E/A）、左心房内径（left atrial diameter，LAD）、左室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、三尖瓣反流速率（tricuspid regurgitation rate，TRR）；肺功能指标：用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）、FEV1/FVC、动脉血氧分压（partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2）、肺一氧化碳弥散量（diffusion capacity of carbon monoxide of lung，DLCO）；血清指标：内皮素-1（endothelin-1，ET-1）、一氧化氮（nitric oxide，NO）水平。比较两组患者治疗期间不良反应发生情况。

使用超声心动图对PASP、心功能指标进行检测并计算。使用无创式肺功能检测仪测定肺功能指标。治疗前后采集患者空腹静脉血样3 ml，使用离心机按照3000 r/min的离心速度离心10 min，离心半径为12.5 cm，取得血清，采用放射免疫测定法检测ET-1水平，采用硝酸还原酶法检测NO水平。采用Borg呼吸困难评分[13]评估患者的呼吸困难程度，评分范围为0～10分，评分越高提示呼吸困难程度越严重。采用HRCT主观视觉评分法（Goddard评分法）使用螺旋CT仪评估肺部征象[14]，包括毛玻璃影、网格影、结节影、实变影、蜂窝影、肺气肿影、支气管扩张影、肉芽肿影等，无以上征象计0分；根据上述征象累及范围占全肺的百分比，＜25%计1分；≥25%且小于50%计2分；50%～75%计3分；＞75%计4分。

1.4 统计学方法

应用SPSS 25.0软件对数据进行统计学分析。采用K-S法检验计量资料的分布状态，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

治疗前，两组患者的PASP、Borg呼吸困难评分、HRCT评分、6MWT比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的PASP、Borg评分、HRCT评分均低于本组治疗前，6MWT长于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，联合组患者的PASP、Borg评分、HRCT评分均低于单纯组患者，6MWT长于单纯组患者，差异均有统计学意义（t＝6.568、22.996、16.262、5.460，P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者临床疗效的比较（±s）

表1 两组患者临床疗效的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与联合组治疗后比较，bP＜0.05；1 mmHg＝0.133 kPa

指标 时间 单纯组（n＝80）联合组（n＝80）PASP（mmHg）治疗前 62.89±8.76 63.05±9.03治疗后 49.21±6.83a b 42.64±5.78a Borg评分 治疗前 3.19±0.37 3.21±0.34治疗后 2.69±0.28a b 1.82±0.19a HRCT评分 治疗前 3.58±0.39 3.61±0.41治疗后 2.21±0.27a b 1.62±0.18a 6MWT（m） 治疗前 319.74±23.62 317.98±22.16治疗后 381.42±25.09a b 403.64±26.37a

2.2 心功能的比较

治疗前，两组患者的LVEF、E/A、LAD、LVEDD、TRR比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的LVEF、E/A均高于本组治疗前，LAD、LVEDD、TRR均低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，联合组患者的LVEF、E/A均高于单纯组患者，LAD、LVEDD、TRR均低于单纯组患者，差异均有统计学意义（t＝3.849、3.923、3.205、2.485、2.180，P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者心功能指标的比较（±s）

表2 两组患者心功能指标的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与联合组治疗后比较，bP＜0.05

指标 时间 单纯组（n＝80）联合组（n＝80）LVEF（%） 治疗前 50.52±5.18 49.89±4.97治疗后 56.41±5.62a b 59.92±5.91a E/A（m/s） 治疗前 1.11±0.12 1.09±1.10治疗后 1.19±0.14a b 1.28±0.15a LAD（mm） 治疗前 35.96±3.59 36.02±3.61治疗后 33.67±3.32a b 32.01±3.23a LVEDD（mm）治疗前 41.98±4.11 42.01±4.23治疗后 40.67±4.02a b 39.11±3.92a TRR（m/s） 治疗前 4.49±0.49 4.51±0.51治疗后 4.32±0.45a b 4.17±0.42a

2.3 肺功能的比较

治疗前，两组患者的PaO2、FVC、FEV1、FEV1/FVC、DLCO比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的PaO2、FVC、FEV1、FEV1/FVC、DLCO均高于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，联合组患者的PaO2、FVC、FEV1、FEV1/FVC、DLCO均高于单纯组患者，差异均有统计学意义（t＝3.539、5.551、3.406、6.605、5.392，P＜0.05）。（表3）

表3 两组患者肺功能指标的比较（±s）

表3 两组患者肺功能指标的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与联合组治疗后比较，bP＜0.05

指标 时间 单纯组（n＝80）联合组（n＝80）PaO2（mmHg）治疗前 67.49±6.89 67.38±6.78治疗后 69.87±7.12a b 73.95±7.46a FVC（%） 治疗前 66.71±6.78 66.64±6.71治疗后 70.15±7.02a b 76.58±7.62a FEV1（%） 治疗前 63.45±6.42 63.36±6.39治疗后 67.82±6.79a b 71.58±7.17a FEV1/FVC 治疗前 58.31±5.82 57.99±5.79治疗后 62.07±6.21a b 68.92±6.89a DLCO（%） 治疗前 52.13±5.29 51.19±5.18治疗后 56.34±5.65a b 61.37±6.14a

2.4 血清指标的比较

治疗前，两组患者的血清ET-1、NO水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的血清ET-1水平均低于本组治疗前，NO水平均高于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，联合组患者的血清ET-1水平低于单纯组患者，NO水平高于单纯组患者，差异均有统计学意义（t＝11.591、11.278，P＜0.05）。（表4）

表4 两组患者血清指标的比较（±s）

表4 两组患者血清指标的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与联合组治疗后比较，bP＜0.05

指标 时间 单纯组（n＝80）联合组（n＝80）ET-1（ng/L） 治疗前 36.94±4.98 37.32±5.13治疗后 33.15±3.82a b 27.02±2.79a NO（μmol /L）治疗前 45.13±4.61 44.81±4.58治疗后 48.29±4.83a b 57.73±5.72a

2.5 不良反应发生情况的比较

单纯组患者的不良反应总发生率为7.50%（6/80），联合组患者的不良反应总发生率为11.25%（9/80），两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表5）

表5 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

结缔组织病是因结缔组织病变诱发小血管慢性炎症及组织损伤的一种自身免疫性疾病，可累及全身诸多脏器，以肺脏受累多见。肺脏内有着丰富的血供系统和结缔组织，因此，结缔组织病极易累及大气道、小气道、肺间质、肺血管、胸膜等肺脏组织及结构，在结缔组织病诱发的肺部病变中，肺间质病变的发病率最高。结缔组织病-肺间质病变多为不可逆性病变，通常预后较差，危重时可诱发呼吸衰竭而危及患者生命安全。PAH是指各种原因引发的肺血管阻力升高导致肺动脉压力进行性异常升高。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）指出结缔组织病-肺间质病变为PAH的首要诱因，可导致患者的活动耐力下降，生存质量降低，治疗难度增加，是导致结缔组织病-肺间质病变患者临床死亡的一个主要危险因素。目前，结缔组织病-肺间质病变合并PAH的机制尚未完全清晰，但多认为与纤维化进程导致的肺动静脉血管内皮细胞功能紊乱、肺小血管栓塞、肺动脉平滑肌细胞异常增生及钾通道功能紊乱等机制相关。ET-1是一种强效的内源性血管收缩物质，在促进平滑肌细胞异常增殖、成纤维细胞过度分泌、促进瘢痕形成、提升血管通透性、刺激肺血管重构等进程中发挥着重要作用。ET-1可通过特异性结合肺动脉血管平滑肌上的ET-A、ET-B受体发挥促使血管强烈收缩的作用。在结缔组织病-肺间质病变合并PAH的患者中多可见血清ET-1的表达水平升高。ET-1表达水平的升高可导致来源于内皮组织的血管内皮舒张因子NO的合成量下降，致使肺动脉收缩与舒张节奏紊乱，形成PAH。PAH的形成还可诱发右心功能不全，从而加重患者活动耐力下降的程度。

目前，结缔组织病-肺间质病变合并PAH尚无特效疗法，临床治疗以控制炎症水平、拮抗纤维化进程为主。结缔组织病早期以发生炎性细胞浸润为主，随着病情进展，逐步出现成纤维细胞的增生与胶原沉积等改变，因此，患者通常对免疫抑制剂和激素治疗较敏感。环磷酰胺为治疗结缔组织病-肺间质病变的主要药物，能够延缓肺纤维化进程，改善肺功能[15-16]，在改善结缔组织病多种具体疾病病情方面均具有确切疗效，且其疗效可随着应用剂量的累积而提高。但环磷酰胺对PAH并无直接作用，对于结缔组织病-肺间质病变合并PAH患者的疗效有待进一步提高。波生坦属于内皮素受体拮抗剂，能够拮抗ET-1与肺动脉血管平滑肌上ET-A、ET-B受体的结合过程，抑制血管的异常收缩，从而降低肺动脉压。WHO推荐波生坦可作为Ⅲ期、Ⅳ期PAH的治疗用药[17]。在各种诱因造成的PAH中，波生坦均具有明确功效[18]。因此，本研究将波生坦与结缔组织病-肺间质病变治疗的常规用药环磷酰胺联合应用于临床中，以期进一步提高临床疗效。

研究表明，联合组患者的各项临床疗效指标均优于单纯组患者，提示环磷酰胺联合波生坦不仅能够有效降低结缔组织病-肺间质病变合并PAH患者的肺动脉压力，还可辅助改善患者肺间质病变，改善患者呼吸困难程度，提高患者活动耐力。刘玉芳和石磊[19]的研究认为波生坦对于结缔组织病-肺间质病变合并PAH具有较好的疗效。朱建勇等[20]认为在西地那非治疗结缔组织病相关中重度PAH的基础上联合应用波生坦，能够进一步提高临床疗效。本研究发现，治疗后，联合组患者的心功能优于单纯组患者，提示环磷酰胺联合波生坦能够通过有效降低患者的肺动脉压力发挥进一步改善患者心功能的作用。本研究亦发现，治疗后，联合组患者肺功能优于单纯组患者，提示环磷酰胺联合波生坦能够通过降低患者的肺动脉压力，拮抗患者肺内各级血管异常收缩，促进肺部血液循环而发挥全面改善患者肺功能的作用。本研究经对比可知，治疗后，联合组患者的血清ET-1水平低于单纯组患者，NO水平高于单纯组患者，差异均有统计学意义，提示波生坦作为内皮素受体拮抗剂能够有效拮抗ET-1与肺动脉血管平滑肌上ET受体的结合，从而促进NO水平的恢复，使ET与NO间的平衡机制得以改善，发挥抑制肺动脉异常收缩而降低肺动脉压的作用。另外，本研究中，两组患者的不良反应发生情况未见统计学差异，提示环磷酰胺联合波生坦的用药方案安全可行。

综上所述，磷酰胺联合波生坦能够提高肺间质病变合并PAH患者的临床疗效，进一步改善患者的心肺功能与血清细胞因子表达水平，且联合用药方案安全可行。鉴于本研究涉及病例数较少，研究结果有待扩大病例数进一步验证。