肝爽颗粒联合恩替卡韦治疗早期乙型肝炎肝硬化患者的疗效及对其免疫功能和肝纤维化指标的影响

张洋

（枣庄市立医院感染肝病科，山东枣庄 277100）

乙型肝炎病毒（HBV）侵入人体后会大量增殖继而引发乙型肝炎， 导致肝细胞坏死和纤维组织增生，随着病情恶化肝组织会慢慢变硬、萎缩，最终导致肝硬化，对患者生命安全造成严重威胁[1]。 HBV 感染是全球性的公共健康问题之一， 我国现有HBV 感染者约7 000 万，其中超过2 000 万的感染者为慢性乙型肝炎患者，而发展为乙型肝炎肝硬化的患者约占其中的60%[2]。 因此，寻找治疗早期乙型肝炎肝硬化的有效药物和临床用药方案尤为重要。恩替卡韦是目前临床治疗慢性乙型肝炎的一线药物，可强效抑制乙肝病毒，且安全性高。 但恩替卡韦不能彻底消除肝脏内部炎症，部分患者肝脏依然发生纤维化，且长期用药患者会出现耐药性，效果变差[3]。肝爽颗粒具有疏肝健脾、清热散瘀、保肝护肝、软坚散结的功效，有研究报道肝爽颗粒用于慢性乙型肝炎肝纤维化患者治疗中，可减轻炎症反应、逆转肝纤维化，并具有保肝的作用[4]。 基于此， 本次研究选取2019 年10 月—2021 年4 月我院收治的125 例早期乙型肝炎肝硬化患者为对象，观察肝爽颗粒联合恩替卡韦的临床疗效及对患者免疫功能和肝纤维化指标的影响。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院收治的125 例早期乙型肝炎肝硬化患者为研究对象。纳入标准：所有患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》中早期乙型肝炎肝硬化的相关诊断标准[1]，且乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）含量≥100×103copy/mL；存在抗病毒治疗指征，且3 个月内未进行抗病毒治疗或服用中药治疗。排除标准：失代偿性肝硬化、丙型肝炎或酒精性肝硬化、严重脂肪肝等其他肝病；合并恶性肿瘤；存在脑、心、肺、肝、肾等脏器严重功能障碍；患有免疫性疾病；对本次研究使用药物过敏。 本次研究已获我院医学伦理委员会审核通过。采用随机数字表法将所有患者分为观察组（n=63）和对照组（n=62）。 观察组中男35 例，女28 例；年龄25～61 岁，平均（42.54±6.97）岁；病程1～8 年，平均（5.26±3.63）年。 对照组中男33 例，女29 例；年龄22～59 岁，平均（42.71±6.85）岁；病程1～9 年，平均（5.34±3.58）年。 两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较， 组间差异无统计学意义 （P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组口服恩替卡韦胶囊（广生堂药业有限公司，国药准字H20110172，规格：0.5 mg/粒）治疗，0.5 mg/次，1次/d。

观察组采用肝爽颗粒（保定天浩制药有限公司，国药准字Z20027671，规格：3 g/袋）联合恩替卡韦治疗，恩替卡韦用法用量同对照组，肝爽颗粒口服3 g/次，3 次/d，连续用药5 d，间隔2 d。

两组均坚持用药6 个月。

1.3 观察指标

（1）比较两组治疗总有效率。 疗效判定标准：显效：治疗后，患者临床症状彻底或基本消失，肝功能指标、肝纤维化指标水平恢复至正常或降低＞50%以上；有效：治疗后，患者临床症状明显改善，肝功能指标、肝纤维化指标水平降低25%～50%；无效：治疗后，患者临床症状无明显改善或加重，肝功能指标、肝纤维化指标水平降低不足25%[5]。 治疗总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

（2）分别于治疗前、治疗后，采用全自动生化分析仪检测两组谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）水平。

（3）分别于治疗前、治疗后，采用流式细胞仪检测患 者 外 周 血CD3+、CD4+、CD8+水 平， 并 计 算CD4+/CD8+。

（4）分别于治疗前、治疗后，采用放射免疫分析法检测患者肝纤维化指标水平，包括层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原 （PCⅢ）、 Ⅳ型胶原 （CⅣ）、 透明质酸（HA）。

（5）记录两组治疗期间不良反应发生情况，包括头痛、疲劳、眩晕、恶心、呕吐。

1.4 统计方法

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，采用t 检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。 P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗效果比较

观察组治疗总有效率88.89%明显高于对照组的67.74%，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。

表1 两组治疗效果比较[n(%)]

2.2 两组治疗前后肝功能指标变化情况比较

治疗前，两组ALT、AST、TBIL 水平比较，组间差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组ALT、AST、TBIL 水平均较治疗前明显降低， 且观察组上述指标水平均明显低于对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表2。

表2 两组治疗前后肝功能指标变化情况比较（±s）

表2 两组治疗前后肝功能指标变化情况比较（±s）

组别观察组（n=63）对照组（n=62）t 值P 值ALT（U/L）治疗前 治疗后95.85±13.74 97.12±13.55 0.837 0.622 31.67±9.15 40.38±10.63 7.235 0.019 AST（U/L）治疗前 治疗后113.20±15.36 112.94±15.68 0.781 0.904 36.04±9.83 44.27±10.54 8.067 0.014 TBIL（μmol/L）治疗前 治疗后39.14±7.53 38.85±7.34 0.935 0.792 20.76±4.26 26.32±5.80 10.446 0.008

2.3 两组治疗前后免疫功能指标变化情况比较

治疗前，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比较，组间差异无统计学意义 （P＞0.05）； 治疗后， 两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均较治疗前明显升高，且观察组上述指标均明显高于对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表3。

表3 两组治疗前后免疫功能指标变化情况比较[（±s），%]

表3 两组治疗前后免疫功能指标变化情况比较[（±s），%]

组别观察组（n=63）对照组（n=62）t 值P 值CD3+治疗前 治疗后54.72±8.16 55.04±7.92 0.934 0.782 65.29±9.34 59.64±8.47 5.765 0.031 CD4+治疗前 治疗后36.93±4.26 37.25±4.18 0.853 0.717 45.27±5.91 41.74±5.33 6.094 0.027 CD4+/CD8+治疗前 治疗后1.14±0.23 1.15±0.14 0.907 0.584 1.56±0.17 1.38±0.12 11.625 0.000

2.4 两组治疗前后肝纤维化指标变化情况比较

治疗前，两组LN、PCⅢ、CⅣ、HA 水平比较，组间差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组LN、PCⅢ、CⅣ、HA 水平均较治疗前明显降低，且观察组上述指标水平均明显低于对照组， 组间差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表4。

表4 两组治疗前后肝纤维化指标变化情况比较（±s）

表4 两组治疗前后肝纤维化指标变化情况比较（±s）

组别LN（μg/L）治疗前 治疗后PCⅢ（μg/L）治疗前 治疗后CⅣ（μg/L）治疗前 治疗后HA（mg/L）治疗前 治疗后观察组（n=63）对照组（n=62）t 值P 值164.85±14.26 167.10±15.01 0.836 0.772 81.37±8.52 110.65±11.38 13.075 0.000 197.43±18.68 195.76±19.89 0.752 0.833 109.24±12.80 139.58±15.93 9.806 0.012 135.18±16.47 137.52±16.28 0.579 0.714 78.92±10.66 99.65±12.08 11.287 0.000 226.08±20.97 229.36±21.05 0.684 0.815 127.85±13.35 158.20±16.11 8.557 0.018

2.5 两组不良反应发生情况比较

对照组发生头痛3 例、疲劳2 例、眩晕2 例、恶心4 例，不良反应发生率为17.74%（11/62）；观察组发生头痛3 例、疲劳1 例、呕吐2 例、眩晕2 例、恶心5 例，不良反应发生率为20.63%（13/63）。 两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 两组患者对不良反应均耐受，均未做处理。

3 讨 论

HBV 入侵人体后会大量复制， 机体内的淋巴细胞在清除HBV 的同时会损伤肝细胞， 引发肝脏内炎性反应，并反复发生，进一步破坏肝脏组织，破坏肝小叶，形成硬化性结节或假小叶，使肝脏组织结构被破坏，导致肝纤维化甚至肝硬化[6]。肝纤维化是慢性乙型肝炎发展为肝硬化的前期阶段，是一种可逆性生理过程，因此临床在抑制HBV 复制的同时，对肝纤维化进行可逆性干预对治疗早期乙型肝炎肝硬化具有积极意义。恩替卡韦、阿德福韦酯等核苷类抗HBV 药物是目前临床治疗乙型肝炎的主要药物， 能够有效抑制HBV，减轻肝损伤，缓解肝纤维化，延缓肝硬化病情恶化进程。但是，患者长期用药易出现耐药性，且部分患者的肝纤维化进程并未得到抑制，以致病情恶化发展为肝硬化失代偿期或肝癌。因此在早期乙型肝炎肝硬化患者的临床治疗中，寻求有效改善或逆转肝纤维化的药物或者用药方案非常重要。

肝硬化属于中医“癥积”“臌胀”“胁痛”等范畴，病机为疫毒侵袭机体导致肝、脾、肾等脏受损，乃本虚标实之证，其中肝、脾、肾脏为本虚，热、瘀、毒、湿为标实，故临床治疗时应以健脾益气、疏肝化瘀、清热祛湿、软坚散结为治疗原则[7]。 肝爽颗粒是由柴胡（醋制）、党参、当归、白芍、蒲公英、茯苓、枳壳（炒）、夏枯草、白术（炒）、虎杖、丹参、鳖甲（烫）、桃仁共13 味中草药制成的中成药，其中柴胡疏肝解郁，党参健脾养血，当归补血活血，白芍养血平肝，蒲公英清热解毒、抗菌护肝，茯苓健脾益胃、利水渗湿，枳壳疏肝理气、开胃健脾，夏枯草清热解毒、清肝杀菌，白术补气健脾、燥湿利水，虎杖清热解毒、散瘀止痛，丹参活血祛瘀，鳖甲滋阴潜阳、软坚散结，桃仁活血祛瘀，诸药合用，共奏疏肝健脾、清热散瘀、保肝护肝、软坚散结之功。

本次研究对早期乙型肝炎肝硬化患者采用肝爽颗粒联合恩替卡韦治疗，结果显示，观察组治疗总有效率明显高于对照组（P＜0.05），说明肝爽颗粒联合恩替卡韦有助于提升治疗效果。 血清ALT、AST 水平升高均与肝细胞损伤数量和程度相关，TBIL 水平升高则说明肝细胞对游离胆红素结合或摄取发生障碍。本次研究结果显示，治疗后，观察组ALT、AST、TBIL 水平均明显低于对照组（P＜0.05），说明肝爽颗粒联合恩替卡韦能够促进患者肝功能恢复。早期慢性乙型肝炎肝硬化患者免疫功能下降，使机体自身消除病毒的能力下降，通过药物治疗，可以改善其免疫功能，使其自身消除病毒的能力增强，炎性反应被抑制，从而提升治疗效果。本次研究结果显示，治疗后，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明显高于对照组（P＜0.05），说明肝爽颗粒联合恩替卡韦有助于改善患者的免疫功能，这可能与肝爽颗粒能够通过改善肠道菌群平衡使患者免疫功能增强有关。李月丽等[8]的研究发现，肝爽颗粒有助于慢性乙型肝炎患者肝功能恢复、HBV-DNA 转阴和免疫功能增强。 魏鑫[9]的研究发现肝爽颗粒可以通过调节肠道菌群平衡及抑制炎症反应，使患者免疫功能得以增强，自身消除病毒的能力得以提升，从而发挥逆转肝纤维化的作用。 LN、PCⅢ、CⅣ、HA 是肝纤维化的敏感指标，其血清水平与肝纤维化程度呈正相关。 本次研究结果显示，治疗后，观察组LN、PCⅢ、CⅣ、HA 水平均明显低于对照组（P＜0.05），说明肝爽颗粒联合恩替卡韦能够减轻胶原纤维堆积，促进肝纤维化逆转。本次研究结果还显示，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明肝爽颗粒与恩替卡韦联合治疗早期乙型肝炎肝硬化的安全性高。

综上所述，临床采用肝爽颗粒联合恩替卡韦治疗早期乙型肝炎肝硬化的疗效显著，能有效改善患者的肝功能、免疫功能和肝纤维化指标，且安全可靠。