血清sST2水平对服用沙库巴曲缬沙坦的慢性HFrEF患者1 a内再入院的预测价值

郝正阳，张彦周

郑州大学第一附属医院心血管内科 郑州 450052

沙库巴曲缬沙坦[1-3]可使慢性射血分数降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者的病情得到进一步改善，尽管如此，其1 a内再入院率仍较高。可溶性生长刺激表达基因2蛋白(soluble growth stimulating expression gene 2 protein,sST2)是近年来研究较多的一个生物标志物，有文献[4-5]提示，在心力衰竭(heart failure,HF)患者中sST2升高和不良预后有关。本研究选择服用沙库巴曲缬沙坦的慢性HFrEF患者为研究对象，分析血清sST2水平对1 a内再入院的预测价值，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象选择2020年2～7月从河南省某三甲医院出院的慢性HFrEF患者。纳入标准：①年龄>18岁。②纽约心脏病学会(New York Heart Association,NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅳ级。③心脏彩超示左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)<40%。④住院期间完成血清sST2和血浆N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)测定。⑤住院期间开始服用沙库巴曲缬沙坦钠片。排除标准：①严重肝功能异常或肾功能异常。②拒绝参加本研究。所有入选患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法剔除脱落的患者后根据出院后1 a内是否再入院，将剩余的患者分为再入院组(A组)和未再入院组(B组)。记录2组患者的年龄、性别、BMI、血压、心率(heart rate,HR)、NYHA心功能分级、LVEF、左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD)、NT-proBNP、sST2、慢性HFrEF的病因、治疗慢性HFrEF的药物、其他系统疾病。

1.3 观测指标入院后24 h内抽取肘静脉全血20 mL左右，血清sST2测定采用酶联免疫吸附法，血浆NT-proBNP测定采用电化学发光免疫分析法。LVEF和LVEDD测量采用心脏彩超，LVEF测量采用双平面Simpson法。

1.4 统计学处理采用SPSS 17.0处理数据。2组基本资料的比较采用两独立样本t检验或χ2检验；sST2、NT-proBNP、LVEDD、LVEF和1 a内再入院的关系采用Cox回归或ROC曲线分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 研究对象的入选本研究共入选616例慢性HFrEF患者，1 a内47例患者脱落、207例患者再入院、362例患者未再入院，1 a内再入院的主要原因为急性失代偿性HF(n=173)。

2.2 2组患者的基本资料与B组相比，A组LVEF较低，LVEDD、NT-proBNP、sST2较高，见表1。

表1 2组患者基本资料的比较

2.3 sST2、NT-proBNP、LVEDD、LVEF和1 a内再入院的关系将sST2、NT-proBNP、LVEDD、LVEF作为自变量(按连续变量纳入模型)，1 a内是否再入院作为因变量(再入院为1、未再入院为0)，构建Cox回归模型，结果(表2)显示sST2、LVEDD、LVEF和1 a内再入院有关。

表2 sST2、LVEDD、LVEF和服用沙库巴曲缬沙坦的慢性HFrEF患者1 a内再入院的关系

2.4 sST2预测服用沙库巴曲缬沙坦的慢性HFrEF患者1 a内再入院的ROC曲线结果见图1。当sST2取45.50 μg/L时，其预测1 a内再入院的敏感度和特异度分别为50.7%和91.2%(AUC=0.749，95%CI为0.706～0.792，P<0.001)。

图1 sST2预测服用沙库巴曲缬沙坦的慢性HFrEF患者1 a内再入院的ROC曲线

3 讨论

HF是多种心血管疾病的终末阶段，是一组以心脏结构和(或)功能异常、心室收缩和(或)舒张障碍等为典型特征的临床综合征，患者可有包括呼吸困难、液体潴留、疲乏在内的多种临床表现，预后不容乐观。过去，血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂[6-9]可谓是HF治疗的基石，能为患者带来获益。尽管新型药物层出不穷，相当一部分慢性HFrEF患者仍需反复住院。沙库巴曲缬沙坦开启了HF治疗的新时代，沙库巴曲的代谢产物LBQ657能够抑制脑啡肽酶，而缬沙坦能够阻断血管紧张素Ⅱ的1型受体，研究[3]提示与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦能够明显降低HFrEF患者因HF住院、心血管死亡、全因死亡等不良事件的发生风险。本研究中，616例患者中有207例患者于1 a内再入院，主要原因为急性失代偿性HF。与B组相比，A组LVEF较低，LVEDD、NT-proBNP较高，提示1 a内再入院的患者心功能较差。

对于服用沙库巴曲缬沙坦的慢性HFrEF患者，找到预测其再入院的指标能够帮助医师决策，给予有针对性的干预。LVEF降低、LVEDD升高是HF常见的临床表现，药物可以逆转这些变化，但常需要较长的时间。如果经过充分的治疗，患者的LVEF、LVEDD无明显改善，则提示预后不良。NT-proBNP和血容量的关系可能更为密切，如果利尿剂使用得当，NT-proBNP可在短期内明显降低。因此LVEF、LVEDD可能较NT-proBNP更能预测HF患者的预后。本研究中，LVEDD、LVEF而非NT-proBNP和1 a内再入院有关，和上述推测在一定程度上一致。

生长刺激表达基因2蛋白(ST2)是IL-1受体超家族成员，其基因位于染色体2q12，可在心肌成纤维细胞、心肌细胞遭受机械张力时表达上调。ST2主要存在两种异构体即跨膜型ST2和sST2，跨膜型ST2含有胞内区域、胞外区域、跨膜片段，sST2仅含有胞外区域，可以分泌到细胞外。作为一种诱骗受体，sST2能够阻断IL-33和跨膜型ST2结合，抑制核因子-κB和丝裂原活化蛋白激酶激活，促进HF的发生发展。研究[10]提示，HF患者sST2水平显著增高，增高的水平和HF的程度有关。Li等[11]的研究提示，在合并和不合并2型糖尿病的冠状动脉疾病患者中，较高水平的sST2和长期主要不良心血管事件、全因死亡有关，sST2对合并2型糖尿病的冠状动脉疾病患者的心血管不良事件有很强的预测价值。研究[12]提示，高水平的sST2、半乳糖凝集素-3和慢性肾脏病的进展有关，但只有sST2和不良临床结果有关。本研究中，与B组相比，A组血清sST2水平较高。进一步研究发现，血清sST2水平和1 a内再入院有关，当血清sST2水平取45.50 μg/L时，其预测1 a内再入院的敏感度和特异度分别为50.7%和91.2%，提示对于服用沙库巴曲缬沙坦的慢性HFrEF患者，血清sST2水平对1 a内再入院有一定的预测价值。

综上所述，对于服用沙库巴曲缬沙坦的慢性HFrEF患者，血清sST2水平对1 a内再入院有一定的预测价值。