美国白蛾性信息素的合成研究进展

原超楠, 杨宇雄, 边庆花, 马晓东, 王 敏, 钟江春

(中国农业大学 理学院 应用化学系 农药创新研究中心，北京 100193)

美国白蛾Hyphantria cunea属于鳞翅目，灯蛾科，英文名称为American white moth 或Fall webworm，是世界性检疫害虫[1-2]。美国白蛾原产于北美地区，1979 年入侵我国，目前已蔓延至北京、天津、上海、陕西、山东、河北等多个省市，且发生范围仍在不断扩大[3-4]。美国白蛾属于杂食性害虫，主要危害苹果、梨、桃、核桃等果树[5-6]，以及杨树、榆树、悬铃木、白腊等林木[7-8]，严重威胁中国林果业的安全生产，已造成巨大的经济损失。美国白蛾性信息素是由雌性成虫分泌并释放，能引诱雄虫的微量化学物质[9-10]，可用于美国白蛾的诱捕[11-12]与种群监测[13-14]，是极具应用前景的绿色防控措施，然而这些性信息素在美国白蛾体内含量很低，并且提取分离困难[9,15]，为此，各国学者对其化学合成方法进行了广泛研究。本文在简介美国白蛾性信息素主要成分结构鉴定的基础上，拟按照其主要活性成分烯醛类化合物的合成方法和环氧烯烃类化合物关键中间体的连接方式分类，系统综述其合成方法的研究进展，旨在为美国白蛾的绿色防控发展提供理论基础。

1 美国白蛾性信息素的结构鉴定

美国白蛾性信息素是由雌性成虫分泌并释放的微量化学物质，其主要活性成分包括2 个烯醛类化合物与3 个环氧烯烃类化合物 (图1)。1982年，Hill 课题组[9]从美国和前苏联的美国白蛾雌虫性腺体中提取并鉴定出3 个活性组分：(9Z,12Z)-9,12-十八碳二烯醛 (1)、(9Z,12Z,15Z)-9,12,15-十八碳三烯醛 (2) 与 (3Z,6Z,9S,10R)-9,10-环氧-3,6-二十一碳二烯 (3)。1989 年Arn 课题组[16]利用气相色谱-触角电位联用仪 (GC-EAD)、气相色谱-质谱联用仪 (GC-MS) 在匈牙利的美国白蛾雌虫性腺体中发现了两个新的活性成分：(3Z,6Z,9S,10R)-9,10-环氧-1,3,6-二十一碳三烯 (4) 与(3Z,6Z,9S,10R)-9,10-环氧-1,3,6-二十碳三烯 (5)。随后，El-Sayed 课题组[15]的研究表明，新西兰的美国白蛾性信息素活性成分为1、2、3 和 4，其质量比为0.6 : 6.6 : 27.9 :0.1。2008 年，张钟宁课题组[17]报道了入侵我国的美国白蛾性信息素的活性组成为1、2、3 与4，其质量比为2.0 : 33.6 : 58.4 : 6.0。

图1 美国白蛾性信息素活性成分Fig. 1 The active components in the sex pheromone of Hyphantria cunea

2 美国白蛾性信息素的合成

2.1 烯醛类美国白蛾性信息素的合成

烯醛类美国白蛾性信息素的结构中含有双键与醛羰基，合成研究的关键是构建顺式双键与醛羰基。经典的合成方法是Bestmann 与Schafer 课题组[18]的方法，他们利用炔烃与格氏试剂偶联延长碳链， Lindlar 催化氢化构建顺式双键，以及Wittig 反应延长碳链同时构建顺式双键，完成了烯醛类美国白蛾性信息素的首次合成；但是该方法合成路线冗长，目标化合物纯度较低。因此，目前的研究方法主要集中于将天然的亚油酸和亚麻酸及其衍生物直接还原或经还原再氧化制备目标烯醛。该类方法合成路线简短，目标醛的立体异构体纯度高，具有重要的应用价值。按照合成醛的方法分类，主要包括仿生合成法、Weinreb 酰胺法、酶催化法与酯的硅氢化法。

2.1.1 仿生合成法 仿生合成是依据天然产物的生源合成，通过化学方法模拟这些反应，实现目标化合物的合成，具有简捷、高效、反应条件温和等优势[19-20]。Hill[9]与Ando 课题组[21]提出了美国白蛾性信息素1 和2 的生源合成，认为美国白蛾通过食用植物获得亚油酸 (6) 和亚麻酸 (8)，然后在性腺体中还原为醇7 与9，最后在氧化酶的催化下生成性信息素1 和2。张钟宁课题组[22]采用仿生合成法完成了性信息素1 和2 的合成 (图式1)。他们以亚油酸 (6) 和亚麻酸 (8) 为原料，先利用四氢铝锂还原为相应的醇7 与9，然后经聚乙烯吡啶氯铬酸树脂 (PVPCC)氧化，得到美国白蛾性信息素1 和2。该方法具有产率高、反应条件温和等优点。

图式1 仿生合成法合成性信息素1 和2[22]Scheme 1 Synthesis of pheromones 1 and 2 via biomimetic synthesis[22]

2.1.2 Weinreb 酰胺法 Weinreb 酰胺，即N-甲氧基-N-甲基酰胺，是由Weinreb 和Nahm 两位科学家发现的[23]，可作为酰化试剂，也可与金属试剂反应得到酮，还可还原为醛或参与Wittig 反应，在有机合成中具有重要的作用[24-25]。2006 年，Kangani 课题组[26]采用Weinreb 酰胺法合成了性信息素1 (图式2)。他们将脱氧氟试剂滴加到亚油酸(6) 和N,O-二甲基羟胺的混合物中，原位生成Weinreb 酰胺10，然后再加入二异丁基氢化铝进行还原，以79%的产率得到性信息素1。该方法具有操作简单、无需分离中间体、总产率高等优点。

图式2 Weinreb 酰胺法合成性信息素1[26]Scheme 2 Synthesis of pheromone 1 via Weinreb amide[26]

2.1.3 酶催化法 酶催化法具有反应条件温和、可直接得到目标产物、更符合绿色化学理念等优势[27]，已成为目前有机合成领域的热点[28-29]。2015 年，Wu 与Zhu 课题组[30]利用羧酸还原酶全酶 (holo-CAR) 直接将亚油酸还原为美国白蛾性信息素1(图式3)，虽然产率很低，只有14%，但开创了酶催化法合成美国白蛾性信息素的先河。

图式3 酶催化法合成性信息素1[30]Scheme 3 Synthesis of sex pheromone 1 via enzyme catalyzed reaction[30]

2.1.4 酯的硅氢化法 酯硅氢化是利用硅烷作为还原剂，在过渡金属或路易斯酸催化下，将酯转化为醛的方法[31-32]。2016 年，Agbossou-Niedercorn与Michon 课题组[33]研究了在铱与三羰基铬形成的金属环cat.1 催化下，亚油酸乙酯 (11) 被还原为美国白蛾性信息素1 (图式4) 的反应，该反应的核磁产率高达100%，但是分离产率仅为40%，还需进一步优化分离提纯条件。

图式4 铱催化的酯硅氢化法合成性信息素1[33]Scheme 4 Synthesis of sex pheromone 1 via iridium-catalyzed hydrosilylation of esters[33]

2018 年，Agbossou-Niedercorn 与Michon 课题组[34]又实现了钴催化的酯硅氢化反应合成醛，当底物为亚油酸乙酯 (11) 时，产物为美国白蛾性信息素1 (图式5)，产率为70%。该方法不需额外配体，反应条件温和。

图式5 钴催化的酯硅氢化法合成性信息素1[34]Scheme 5 Synthesis of sex pheromone 1 via cobalt-catalyzed hydrosilylation of esters[34]

2.2 环氧烯烃类美国白蛾性信息素的合成

合成环氧烯烃类美国白蛾性信息素的关键是构建手性环氧结构以及两个关键片段的连接方式。以下按关键中间体的连接方式：异硫氰酸铜试剂法、Wittig 偶联法、炔基锂试剂取代法、Gilman 试剂取代法与烷基环氧重排法分别介绍。

2.2.1 异硫氰酸铜试剂法 异硫氰酸铜试剂可以由锂试剂与异硫氰酸铜反应得到，可用于构建碳碳键[35-36]。1987 年， Rollin 课题组[37]利用环氧碘代物与正癸基异硫氰酸铜锂试剂的反应连接关键片段，完成了美国白蛾性信息素3 的合成 (图式6)。他们以D-木糖 (12) 为手性原料，经与乙硫醇反应、保护邻二羟基，合成了缩酮硫醚14；用叔丁醇钾处理14 生成烯基硫醚15，再经四氢铝锂还原、氧化汞处理，得到缩酮醛17[38]；17 与Wittig试剂反应，生成二烯缩酮18，然后经甲磺酰化、脱去邻二醇保护基与环氧化，得到手性环氧伯醇20；利用Mitsunobu 反应将 20 转化为环氧碘代物21，最后与正癸基异硫氰酸铜锂试剂反应，得到美国白蛾性信息素3。该方法虽然手性原料价格低廉，但合成路线冗长，不易进行放大合成。

图式6 异硫氰酸铜试剂法合成性信息素3[37]Scheme 6 Synthesis of sex pheromone 3 via thiocyanatocuprate[37]

2.2.2 Wittig 偶联法 Wittig 偶联反应是指醛或酮与鏻叶立德，在碱性条件下生成烯烃的反应，是构建碳碳双键的主要方法，也是连接中间体的重要手段[39-40]。1982 年，Hill 课题组[9]利用顺式烯醇的环氧化反应构建环氧结构，利用Wittig 偶联反应连接 (3,4)-环氧十五醛与(Z)-1-溴-3-己烯两个关键片段，首次合成了外消旋美国白蛾性信息素3。

1993 年，林国强课题组[41]利用环氧醛与溴化3-己烯基三苯基鏻的Wittig 反应构建碳碳双键，实现了美国白蛾性信息素3 的合成 (图式7)。他们以双乙烯甲醇 (22) 为起始原料，经Sharpless 不对称环氧化反应得到环氧醇23，然后与三甲基氯硅烷反应制得环氧硅醚24[42]；24 与正癸基铜锂试剂发生开环反应，然后经对甲苯磺酸 (PTS) 处理，脱去保护基制得烯基二醇25，再经保护双羟基、硼氢化-氧化得到伯醇27；27 经苯甲酰化生成苯甲酸酯28，再用PTS 处理脱去保护基，得到二醇酯29；用40% HBr-HOAc 处理29，得到溴代二酯30 与31 的混合物，二者与 KOH 反应，生成相同立体构型的环氧伯醇32；利用二氯铬酸吡啶(PDC) 氧化32，得到关键中间体手性环氧醛33，最后与溴化3-己烯基三苯基鏻发生Wittig 反应，制得美国白蛾性信息素3。该方法总产率为17%，关键手性中间体的对映异构体过量 (ee) 值高达99%，然而该反应路线较长且耗时较多，仅关键步骤Sharpless 不对称环氧化反应就需时12 d。

图式7 Wittig 偶联法合成性信息素3[41]Scheme 7 Synthesis of sex pheromone 3 via Wittig coupling[41]

2.2.3 炔基锂试剂取代法 炔基锂试剂与卤代烃或其类似物的亲核取代反应，是延长碳链的重要手段，也是连接两个关键片段的常用工具[43-44]。2010 年，Huang 课题组[45]利用环氧醇的三氟甲磺酸酯与炔基锂的亲核取代反应延长碳链，完成了美国白蛾性信息素3 与4 的合成研究 (图式8)。他们以丙炔醇 (34) 为起始原料，先与正丁基锂反应原位生成炔基锂试剂，然后与1-溴十一烷发生亲核取代反应，得到碳链延长的炔丙醇35，再经Lindlar 催化氢化还原得到顺式烯丙醇36；对36 进行不对称Sharpless 环氧化反应，制得手性环氧伯醇37，然后经三氟甲磺酰化，再与TMS 保护的炔丙醇锂反应，得到环氧炔丙醇39；39 再经溴代，与炔丁醇偶联得到环氧二炔醇41，然后利用Lindlar 催化氢化还原三键为顺式双键，制得环氧二烯醇42；42 在PPh3存在下，与CBr4反应，得到环氧二烯溴43；最后用K2CO3处理43，制得美国白蛾性信息素4。用Zn-Cu 与NH4Cl 处理43，得到美国白蛾性信息素3。该方法虽然合成路线较短，但不对称环氧化反应产物ee 只有85%，需要重结晶提高手性环氧醇37 的光学纯度。

图式8 炔基锂试剂取代反应法合成性信息素3 与4[45]Scheme 8 Synthesis of sex pheromones 3 and 4 via the reaction of alkynyl lithium reagent[45]

2.2.4 Gilman 试剂取代法 Gilman 试剂即烷基铜锂试剂，可以与卤代烃及其类似物发生亲核取代反应，是构建碳碳键的重要方法，也是连接关键中间体的常用工具[46-47]。1986 年，Mori 课题组[48]利用环氧二烯醇的对甲苯磺酸酯与正癸基铜锂试剂的亲核取代反应连接关键中间体，完成了美国白蛾性信息素3 的合成研究 (图式9)。他们以1-溴-2-戊炔 (44) 为原料，通过两次格氏试剂偶联得到三炔醚47，然后经催化加氢还原得到 (2Z,5Z, 8Z)-十一碳三烯-1-醇 (48)；48 经Sharpless 不对称环氧化得到手性环氧醇20，光学纯度为81%ee；将20 与3,5-二硝基苯甲酰氯反应得到环氧二烯酯49，对其进行重结晶，然后用K2CO3处理，得到 ＞99% ee 值的环氧醇20；最后将20 经对甲苯磺酰化后与正癸基铜锂试剂反应得到美国白蛾性信息素3。该方法虽然路线较短，但其关键步骤不对称Sharpless 环氧化的对映选择性仅为81%，需要将产物环氧醇20 转化为3,5-二硝基苯甲酸酯49，利用重结晶法提高光学纯度，损失较大，不易进行放大合成。

图式9 Gilman 试剂取代法合成性信息素3[48]Scheme 9 Synthesis of sex pheromone 3 via Gilman reagent[48]

此后，Mori 课题组[49]还利用Gilman 试剂与环氧三烯酯59 的亲核取代反应，完成了美国白蛾性信息素4 与5 的合成研究 (图式10)。他们以1,4-二氯-2-丁炔 (50) 为原料，经2 次格氏试剂偶联反应，得到三炔醇52，然后经催化加氢还原为三烯醇53；53 经甲磺酰化与溴代，得到三烯溴代物54，再经过碱催化消除、脱四氢吡喃 (THP) 保护基生成四烯醇56；56 经 Sharpless 不对称环氧化，得到三烯环氧醇58，ee 值为89%，再与3,5-二硝基苯甲酰氯反应，得到三烯环氧酯57，将其重结晶，再用K2CO3处理，得到 ＞99% ee 的三烯环氧醇58；将58 与对甲苯磺酰氯反应，得到三烯环氧酯59；最后将59 与正癸基铜锂试剂反应得到美国白蛾性信息素4；将59 与正壬基铜锂试剂反应得到美国白蛾性信息素5。该方法合成路线较长，而且关键步骤不对称Sharpless 环氧化的对映选择性仅为89%，需要将产物环氧醇58 转化为3,5-二硝基苯甲酸酯57，利用重结晶法提高光学纯度，产率仅为20%，不易进行放大合成。

图式10 Gilman 试剂取代法合成性信息素4 与5[49]Scheme 10 Synthesis of sex pheromone 4 and 5 via Gilman reagent[49]

2005 年，Nakanisi 课题组[50]将酶催化的不对称乙酰化反应与Gilman 试剂取代反应结合，完成了美国白蛾性信息素3 的合成研究 (图式11)。他们以(Z)-2-丁烯-1,4-二醇 (60) 为原料，先用叔丁基二甲基氯硅烷 (TBSCl) 将一个羟基保护，然后利用间氯过氧苯甲酸 (MCPBA) 环氧化，得到外消旋的环氧醇61；将61 利用PS-C 酶催化的不对称乙酰化反应转化为手性环氧酯62，然后去乙酰化得手性环氧醇63；63 与三氟甲磺酸酐反应，得到环氧酯64，然后与原位生成的二炔基锂反应，生成环氧二炔65；65 经Lindlar 催化氢化，得到环氧二烯66，然后用四丁基氟化铵 (TBAF) 处理，去除TBS 保护基，得到环氧二烯醇20；20 经对甲苯磺酰化生成相应的酯，最后与正癸基铜锂反应，得到美国白蛾性信息素3。该方法路线比较简捷，总收率为12%，关键步骤酶催化反应为克级反应，值得进一步研究。

图式11 Gilman 试剂取代法与酶催化不对称乙酰化合成性信息素3[50]Scheme 11 Synthesis of sex pheromone 3 via Gilman reagent and lipase-catalyzed asymmetric acetylation[50]

Nakanisi 课题组[50]还将酶催化的不对称乙酰化反应与Gilman 试剂取代反应结合，完成了美国白蛾性信息素4 的合成研究 (图式12)。他们以PS-C 酶催化的不对称乙酰化反应为关键步骤，首先制得了手性环氧酯64，然后在正丁基锂的存在下，与二炔67 发生取代反应，再经K2CO3处理，脱去TBS 保护基，得到环氧二炔醇68；68 经Lindlar催化氢化，得到环氧二烯醇69，然后经溴代，生成环氧二烯溴代物70；用叔丁醇钾处理70，发生消除反应得到环氧三烯71，再经TBAF 脱保护基得到环氧三烯醇72；最后用对甲苯磺酰氯处理72，再与正癸基铜锂试剂反应，制得目标性信息素4。该方法路线比较简捷，关键步骤酶催化反应为克级反应，具有良好的应用前景。

图式12 Gilman 试剂取代法与酶催化不对称乙酰化合成性信息素4[50]Scheme 12 Synthesis of sex pheromone 4 via Gilman reagent and lipase-catalyzed asymmetric acetylation[50]

2.2.5 烷基环氧重排法 烷基环氧重排是1,2-环氧-3-烷醇重排为2,3-环氧化合物，可用于连接2 个中间体，已应用于多种含环氧结构的昆虫信息素的合成[51-52]。1988 年，Bell 课题组[53]利用1,2-环氧-3-烷醇的对甲苯磺酸酯的烷基环氧重排，实现了外消旋美国白蛾性信息素3 的合成。1998年，Yadav 课题组[54]利用烷基环氧重排实现了美国白蛾性信息素4 的不对称合成 (图式13)。他们以反式烯丙醇73 为原料，先经Sharpless 不对称环氧化，制得手性环氧醇74，然后用环戊二烯钛处理得到手性端烯醇75；75 经MCPBA 氧化得到1,2-环氧-3-烷醇76，然后与对甲苯磺酰氯反应生成环氧酯77 与78 的混合物，二者可通过柱色谱分离；在n-BuLi 与BF3• Et2O 存在下，77 与正己炔反应，得到炔醇酯79，再经乙酰化与Lindlar 催化氢化得到烯基二酯81；81 经臭氧化为甲酰基二酯82，最后与碘化1,3-己二烯基三苯鏻发生Wittig反应，得到美国白蛾性信息素4。此后，该研究组采用相同的合成策略，将82 与碘化3-己烯基三苯鏻发生Wittig 反应，完成了美国白蛾性信息素3 的不对称合成[55]。该方法合成路线较短，关键手性中间体的光学纯度高达98%，值得进一步研究。

图式13 Yadav 烷基环氧重排法合成性信息素4[54]Scheme 13 Synthesis of sex pheromone 4 via alkylative epoxide rearrangement by Yadav[54]

1999 年，Wang 与Shi 课题组[56]研究了一种更加简短的利用环氧重排合成美国白蛾性信息素3 的方法 (图式14)。他们以2-十四炔-1-醇 (35) 为原料，先经四氢铝锂还原为反式烯丙醇73，然后利用 Sharpless 不对称二羟基化应，得到三醇83；83 用NaH 与对甲苯磺酸咪唑 (Tos-Im) 处理制得关键中间体手性环氧酯77，再在 BF3• Et2O 与n-BuLi存在下，与1,4-庚二炔反应，得到二炔醇酯84，然后经K2CO3关环得到环氧二炔85；最后经Lindlar催化氢化还原得到美国白蛾性信息素3。该方法利用Sharpless 不对称二羟基化代替Sharpless 不对称环氧化反应，简化了合成路线，而且手性中间体三醇83 的ee 值高达96%，具有良好的应用前景。

图式14 Wang 与Shi 烷基环氧重排法合成性信息素3[56]Scheme 14 Synthesis of sex pheromone 3 via alkyl epoxide rearrangement by Wang and Shi[56]

2005 年，Zhang 课题组[57]发展了一种新的利用环氧重排合成美国白蛾性信息素4 的方法 (图式15)。他们以外消旋的烯丙醇86 为原料，先利用Sharpless环氧化动力学拆分，得到手性烯丙醇75 与1,2-环氧-3 烷醇87 的混合物，经柱色谱分离与MCPBA氧化，得到手性环氧醇76；76 经对甲苯磺酰化与柱色谱纯化，制得环氧酯77，然后在BF3• Et2O与n-BuLi 存在下，与THP 保护的庚二炔醇88 反应，得到开环产物二炔醇酯89；89 经PTSA 脱保护基与碳酸钾关环，得到环氧二炔醇41，再经Lindlar 催化氢化为环氧二烯醇42；42 经甲磺酰化与溴代，制得环氧二烯溴代物43，最后经K2CO3处理，发生消除反应生成美国白蛾性信息素4。另外，该课题组利用与Wang 与Shi 课题组类似的合成策略，在 BF3• Et2O 与n-BuLi 存在下，将77 与1,4-庚二炔反应，然后经K2CO3关环与Lindlar 催化氢化，合成了美国白蛾性信息素3[58]。该方法虽然将环氧醇87 通过系列反应转化为77，克服了动力学拆分产率上限为50% 的缺点，然而合成路线仍然较长，不易进行放大合成，还需研发更加简捷的合成方法。

最近，我们课题组[59-60]也利用环氧重排连接关键片段，发展了一种新的不对称合成美国白蛾性信息素3 的方法 (图式16)。我们以炔丙醇35 为原料，先经醋酸镍/硼氢化钠催化氢化，得到顺式烯丙醇36，再在L-(+)-酒石酸二异丙酯与四异丙基氧化钛的催化下，发生Sharpless 不对称环氧化反应，得到手性环氧醇37；37 经对甲苯磺酰化与高氯酸开环，得到二醇酯92，然后经碳酸钾关环与对甲苯磺酰化，得到环氧酯77；在BF3• Et2O与n-BuLi 存在下，77 与三甲基硅基乙炔反应，发生环氧开环，再经碳酸钾处理关环与脱TMS，制得环氧炔93；在碘化亚铜催化下，93 与1-溴-2-戊炔反应生成环氧二炔86；最后经醋酸镍/硼氢化钠催化氢化得到美国白蛾性信息素3。该方法利用醋酸镍/硼氢化钠催化氢化构建Z-型碳碳双键，具有较好的立体选择性，但合成路线较长，还需进一步优化。

图式16 Zhong 烷基环氧重排法合成性信息素3[59]Scheme 16 Synthesis of sex pheromone 3 via alkylative epoxide rearrangement by Zhong[59]

3 结论与展望

美国白蛾是危害林果业的世界检疫性害虫。美国白蛾性信息素具有引诱雄蛾的生物活性，在绿色防控美国白蛾中极具应用前景。美国白蛾性信息素包括烯醛类与环氧烯烃类两类化合物。合成烯醛类美国白蛾性信息素的关键是构建顺式双键与醛羰基，主要包括仿生合成法、Weinreb 酰胺法、酶催化法与酯的硅氢化法。合成环氧烯烃类美国白蛾性信息素的关键是构建手性环氧结构，以及两个关键片段的连接方式，其合成策略主要有：异硫氰酸铜试剂法、Wittig 偶联法、炔基锂试剂取代法、Gilman 试剂取代法与烷基环氧重排法。

虽然美国白蛾性信息素具有优异的应用前景，然而目前防治美国白蛾的方法仍然以人工物理防控、释放天敌与喷洒化学农药为主[61-62]。制约美国白蛾性信息素应用发展的瓶颈问题是合成，虽然关于其合成研究已取得一些成绩，但仍然存在一些问题，例如：1) 关于烯醛类美国白蛾性信息素的合成，主要存在产率低、需要结构复杂的催化剂、难以放大合成等问题。2) 关于环氧烯烃类美国白蛾性信息素的合成，现有方法存在合成路线繁琐、总产率低、反应条件苛刻等缺点。因此，需要进一步研究开发简捷、总产率较高、易于放大的合成方法，以满足应用美国白蛾性信息素进行该类检疫性害虫绿色防控的需求。