活血逐瘀清毒汤预防脓毒症相关性急性肾损伤*

王斌，马娉娉，厉兆春

潍坊市中医院，山东 潍坊 261000

脓毒症是一种由感染引起的，以宿主免疫紊乱为特征的综合征。有研究显示，仅2015年我国因脓毒症而死亡的人数就超过了100万，占到年总病亡人数的10%以上，其病死率高、治疗费用昂贵，对人类健康造成了巨大威胁[1-2]。据报道，64.4%的脓毒症患者可伴发急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)[3]，脓毒症相关性急性肾损伤(sepsis related acute kidney injury，SAKI)患者与未伴有AKI的脓毒症患者相比预后不佳[4]。SAKI的发生与炎症反应、内皮功能损伤密切相关，脓毒症患者体内炎症介质对肾脏细胞有直接损害作用，而内皮细胞损伤是缺血性、肾毒性AKI发病机制的中心[5]。既往研究证实，活血逐瘀清毒汤可减轻SAKI患者炎性反应、改善肾损伤[6]，中药成分改善血管内皮细胞损伤的研究取得了一定进展。本研究旨在探讨活血逐瘀清毒汤对脓毒症患者AKI的发病率及对炎症因子、内皮损伤标记物的影响，发挥中药“未病先防”的优势，以取得更大的社会经济效益。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2020年3月至2021年8月在潍坊市中医院就诊的脓毒症患者84例为研究对象，按随机数字表法分为观察组(41例)、对照组(43例)。观察组41例，因病情进展死亡1例，实际完成40例；对照组43例，死亡3例，实际完成40例。观察组21例，女19例；年龄31～75(47.70±8.25)岁；感染部位：肺部感染25例，消化系统13例，泌尿系统2例。对照组男24例，女16例；年龄25～70(49.33±11.45)岁：感染部位：肺部感染21例，消化系统16例，泌尿系统3例。两组患者性别、年龄、感染部位比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例纳入及排除标准纳入标准：①脓毒症诊断参考《中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识》中脓毒症前期及脓毒症诊断标准[7]：感染+全身性感染相关性器官功能衰竭(sepsis related organ failure assessment，SOFA)评分≥1分；②AKI 诊断标准参考《改善全球肾脏病预后组织(KDIGO) 临床实践指南：急性肾损伤》[8]：48 h内血肌酐(serum creatinine，Scr)上升≥26.5 μmol·L-1或尿量<0.5 mL·kg-1·h-1，持续6 h以上；③中医符合《脓毒症中西医结合诊治专家共识》中瘀毒内阻证辨证要点[9]。排除标准(自拟)：①孕产妇及哺乳期女性；②住院前合并AKI的脓毒症；③合并心脏功能不全及肝脏功能障碍；④合并恶性肿瘤。

1.3 治疗方法两组均根据病情给予补液、抗感染、纠正水电解质酸碱紊乱、补充营养、循环呼吸系统辅助支持治疗。观察组在常规治疗基础上给予活血逐瘀清毒汤，方药组成：熟大黄6 g，金银花12 g，丹参15 g，赤芍12 g，车前草9 g，党参15 g，柴胡12 g，姜半夏9 g，茯苓9 g，甘草6 g。每日1剂，水煎煮200 mL，分两次胃管鼻饲或口服，两组均连续治疗7 d。

1.4 观察指标观察两组治疗前及治疗3 d、7 d后急性生理与慢性健康(acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ)评分、SOFA评分；采用酶联免疫吸附法检测肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-18(interleukin-18，IL-18)、血清胱抑素C(cystatin C，CYS-C)、血管性血友病因子(von willebrand factor，vwF)、可溶性血栓调节蛋白(solublethrombmodulin，sTM)、内皮素-1(endothelin-1，ET-1)水平；抽取空腹静脉血5 mL，放置在37 ℃的环境中保存，离心机处理，离心速度为4 000 r·min-1，离心半径 10 cm，共离心10 min，分离血清后，测量Scr。

1.5 统计学方法采用SPSS25.0统计学软件，正态分布计量资料组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的采用非参数检验；不同时间点各指标差异采用重复测量的方差分析，有明显交互作用时通过General Linear Model分析过程中EMMEANS语句进行独立效应分析；计数资料组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者不同时间SOFA评分和APACHEⅡ评分比较两组患者在治疗第3天时均高于治疗前(均P<0.05)，治疗第7天时均显著低于第3天(P<0.05)；治疗第3天、第7天，观察组以上指标均低于同期对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者不同时间SOFA评分和APACHEⅡ评分比较 分)

2.2 两组患者不同时间Scr、Cys-C水平比较两组患者Scr、Cys-C在治疗第3天时均高于治疗前(均P<0.05)，治疗第7天时均显著低于第3天(P<0.05)；治疗第3天、第7天，观察组以上指标均低于同期对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者不同时间Scr、Cys-C水平比较

2.3 两组患者不同时间TNF-α、IL-18水平比较两组患者TNF-α、IL-18在治疗第3天时均低于治疗前(P<0.05)，治疗第7天以上指标显著低于第3天(P<0.05)；治疗第3天、第7天，观察组以上指标均低于同期对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者不同时间TNF-α、IL-18水平比较

2.4 两组患者不同时间vwF、sTM、ET-1水平比较治疗第3 天，观察组vwF、sTM、ET-1水平与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)；对照组vwF、sTM、ET-1水平显著高于本组治疗前(P<0.05)。治疗第7天，观察组vwF、sTM、ET-1水平显著低于同期对照组(均P<0.05)；两组患者以上指标均低于第3天(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者不同时间vwF、sTM、ET-1水平比较

2.5 两组患者不同时间SAKI发生率比较观察组SAKI发生率为20.0%(8/40)，对照组为45.0%(18/40)，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者不同时间SAKI发生率比较 例(%)

2.6 两组患者不良反应比较两组患者均无过敏、皮疹、胃肠道反应等不良反应。

3 讨论

SAKI通常发生在脓毒症发病后的3～7 d内，是患者病情进展和预后不良的重要标志之一[10]。血管内皮是脓毒症病原体及其毒素的关键靶点，脓毒症进展中大量释放的内毒素能使机体级联放大的炎症反应激活，并通过炎症反应引起内皮细胞损害，同时可直接作用在血管内皮，启动细胞凋亡过程，引起内皮细胞损伤[11-12]。受损内皮细胞产生的血管舒张因子减少，氧化应激水平提高，引起内皮细胞通透性增加，导致血管液渗漏，局部组织循环不足，最终导致多脏器功能障碍[13]。

TNF-α、IL-18是人体内重要的促炎因子，临床研究报道显示，脓毒症急性损伤患者血清 TNF-α、IL-18水平高于正常组[14]。TNF-α可以启动其他细胞因子，通过促进黏附因子表达、增加与内皮粘附作用来扩大炎症信号，引发SAKI[15]。IL-18 作为炎症级联反应的上游炎症因子，可以诱导 TNF-α 合成，有调节血栓形成、增强黏附作用、扩大炎症效应作用，参与了脓毒症的发生、发展，当肾脏损伤时，近端肾小管合成分泌IL-18，其血清含量与病死率成正比[16-17]。

脓毒症内皮细胞损伤的标记物如vwF、sTM、ET-1 等和脓毒症患者病情的严重程度和器官功能障碍密切相关[18]。sTM与脓毒症患者发生AKI、脓毒症病死率增加的风险相关，是脓毒症AKI的独立预测因子[19-20]。脓毒症发生AKI时，ET-1呈过度表达，其水平升高能够诱导肾动脉血管痉挛，增加肾动脉阻力，加重肾脏缺血，还能诱导血小板激活，加重肾脏微循环障碍[21]。当血管内皮受损或激活时，vwF分泌增加，其参与血小板的黏附和聚集，激活凝血系统，导致凝血功能失调，脓毒患者vwF含量与肾损伤密切关联[22]。

脓毒症属于中医“外感热病”“脱证”“血证”“脏竭证”等范畴。脓毒症是由于素体正气亏虚，外邪内侵，入里化热，耗伤气阴；正虚毒侵，络脉气血不畅，导致瘀血、毒热、 痰浊等瘀阻脉络，进而令各脏器受邪而损伤。治疗本病应以活血化瘀为主，再辅以清热解毒之法，同时兼顾扶正，方可清解内外之毒[23-24]。故本研究采用活血逐瘀解毒汤剂治疗，方中熟大黄泻火解毒、凉血化瘀为君；丹参凉血瘀祛，赤芍散瘀止痛，金银花清热解毒，助大黄解毒、活血之力，车前草清热利尿，与大黄相配伍使热毒从二便出，以上共为臣药；党参补气健脾、固护正气，柴胡疏肝解表、条畅气机，姜半夏止呕、温化痰浊，茯苓加强利水，以上共为佐药；甘草调和诸药，为使。全方共奏活血化瘀、清热解毒之功，同时注意固护正气、条畅气机，兼以清化湿浊。现代药理研究表明，大黄有效成分大黄素、丹参活性成分丹参酮ⅡA、车前草有效成分大车前苷够有通过抑制核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信号通路，减少炎症因子的释放，降低血管内皮细胞丙二醛(malondialdehyde，MDA)、一氧化氮(nitric oxide，NO)、活性氧自由基(reactive oxide species，ROS)水平，起到保护内皮细胞的作用[25-27]。赤芍中芍药苷可以调节 ET-1、NO的释放，保护血管内皮功能，改善血液瘀滞状态[28]，金银花水煎液通过降低患者炎性因子、氧自由基及基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)水平保护血管内皮糖萼[29]，党参多糖可以抑制TNF-α的释放，改善脂质过氧化和抑制肾脏细胞凋亡[30]。

本研究显示，两组患者APACHEⅡ评分、SOFA评分在治疗第3天时均高于治疗前(均P<0.05)，治疗第7天时均显著低于第3天(P<0.05)；治疗第3天、第7天，观察组以上指标均低于同期对照组(P<0.05)。两组患者Scr、CYS-C水平在治疗第3天时均高于治疗前(均P<0.05)，治疗第7天时均显著低于第3天(P<0.05)；治疗第3天、7天，观察组以上指标均低于同期对照组(P<0.05)。两组患者TNF-α、IL-18在治疗第3天时均低于治疗前(P<0.05)，治疗第7天显著低于第3天(P<0.05)；治疗第3天、7天，观察组以上指标均低于对照组(P<0.05)；治疗第3天，观察组vwF、sTM、ET-1 水平与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)；对照组vwF、sTM、ET-1水平显著高于治疗前(P<0.05)；治疗第7天，观察组vwF、sTM、ET-1水平显著低于同期对照组(均P<0.05)；两组患者以上指标均低于第3天(P<0.05)。观察组SAKI发生率为20.0%(8/40)，对照组为45.0%(18/40)，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

综上，活血逐瘀清毒汤可降低SAKI患者的APACHEⅡ评分、SOFA评分，改善肾功能，并通过改善炎症反应、保护内皮功能，预防SAKI。